食藥監(jiān)管總局藥品生產(chǎn)場地變更研究技術指導原則征求意見稿

　　促進新藥研發(fā)成果轉化和生產(chǎn)技術合理流動，鼓勵藥品生產(chǎn)企業(yè)兼并重組，規(guī)范藥品生產(chǎn)場地變更的注冊行為，食品藥品監(jiān)管總局組織起草了《藥品生產(chǎn)場地變更研究技術指導原則(征求意見稿)》，為幫助大家及時了解相關信息，環(huán)球網(wǎng)校將“食藥監(jiān)管總局藥品生產(chǎn)場地變更研究技術指導原則征求意見稿”詳細內(nèi)容分享如下：

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藥品生產(chǎn)場地變更研究技術指導原則

(征求意見稿)

　　一、概述

　　為促進新藥研發(fā)成果轉化和生產(chǎn)技術合理流動，鼓勵產(chǎn)業(yè)結構調(diào)整和產(chǎn)品結構優(yōu)化，加強風險管理，規(guī)范藥品生產(chǎn)場地變更的注冊行為，根據(jù)《藥品注冊管理辦法》及有關規(guī)定，制定本技術指導原則。

　　藥品生產(chǎn)場地變更指藥品實際的生產(chǎn)廠房和設施發(fā)生變化，包括藥品生產(chǎn)場地搬遷至不同生產(chǎn)地址的異地新建或已有廠房，以及同一生產(chǎn)地址的廠房、車間或生產(chǎn)線的重建或改建。

　　藥品生產(chǎn)場地變更與藥品質量密切相關，是藥品上市后變更的常見情形之一。本技術指導原則主要適用于已上市藥品的生產(chǎn)技術轉讓、委托生產(chǎn)、企業(yè)兼并重組、異地搬遷、改建擴建等情況下，涉及藥品生產(chǎn)場地變更而開展的研究驗證與注冊申報。

　　藥品上市許可持有人或者藥品生產(chǎn)企業(yè)是藥品生產(chǎn)場地變更的責任主體，應當對生產(chǎn)場地變更的必要性、變更的風險進行合理評估，對變更前后藥品的質量控制、穩(wěn)定性、生物學等方面應當進行全面分析和研究驗證，科學合理地評價生產(chǎn)場地變更對藥品安全性和有效性的影響。

　　二、基本原則

　　藥品生產(chǎn)場地變更一般應遵循以下原則：

　　(一)質量源于設計原則

　　藥品生產(chǎn)場地的變更研究是一個驗證的過程，藥品上市許可持有人或者藥品生產(chǎn)企業(yè)通過特定的驗證過程將一個已被驗證的穩(wěn)定的藥品生產(chǎn)技術由原生產(chǎn)場地轉移到新生產(chǎn)場地。因此，藥品上市許可持有人或者藥品生產(chǎn)企業(yè)應基于質量源于設計(QbD)全面和準確地了解藥品的研發(fā)和生產(chǎn)、藥品的性質等，充分考慮場地變更可能引發(fā)的關鍵工藝參數(shù)變化對藥品關鍵質量屬性的影響，對變更前后的工藝參數(shù)控制、物料控制等各個方面進行對比研究，確認工藝參數(shù)控制范圍的合理性，為工藝驗證提供策略，確保產(chǎn)品生產(chǎn)技術轉移至新生產(chǎn)場地后能持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的藥品。

　　(二)風險管理原則

　　藥品生產(chǎn)場地變更可能影響藥品的安全性、有效性和質量可控性，存在不同程度的風險。藥品上市許可持有人或者藥品生產(chǎn)企業(yè)應識別藥品生產(chǎn)場地變更可能帶來的風險，根據(jù)藥品的性質，生產(chǎn)場地變更涉及的范圍和程度，對藥品安全性和有效性的可能影響程度，以及生產(chǎn)企業(yè)的質量管理體系和檢查歷史情況等，綜合評估生產(chǎn)場地變更的風險高低，并根據(jù)風險分類開展相應的變更研究，對變更過程中影響產(chǎn)品質量的各個因素進行控制。

　　(三)質量等同性原則

　　生產(chǎn)場地變更前后的藥品質量應當?shù)韧话闱闆r下，生產(chǎn)場地的變更不應改變藥品的處方工藝、藥品標準，新場地的藥品原料藥來源、直接接觸藥品的包裝材料和容器等應與原場地保持一致，通過對變更前后藥品關鍵工藝控制參數(shù)的對比研究和分析，判定變更前后藥品質量是否等同，必要時需進行等效性研究。

　　(四)GMP符合性原則

　　生產(chǎn)場地發(fā)生變更的，藥品上市許可持有人或者藥品生產(chǎn)企業(yè)應當首先考慮新場地的GMP符合性，新場地的技術人員、廠房、設施、設備等生產(chǎn)條件和能力以及質量檢驗機構、檢測設備等質量保證體系能否滿足藥品生產(chǎn)和質量控制的需要，確保藥品生產(chǎn)符合GMP的要求。對于具體藥品的生產(chǎn)場地變更是否需要進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，應在對產(chǎn)品的性質和檢查歷史等因素綜合評估后確定。

　　三、風險評估與變更分類

　　在中國境內(nèi)，同一生產(chǎn)場地一般是指負責實際生產(chǎn)的新舊建筑物擁有同一生產(chǎn)地址。不同生產(chǎn)場地是指負責實際生產(chǎn)的新舊建筑物擁有不同的生產(chǎn)地址。該生產(chǎn)地址均應當是藥品上市許可持有人或者藥品生產(chǎn)企業(yè)注冊時國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)所發(fā)藥品注冊批件標明的。

　　在中國境外，同一生產(chǎn)場地是指負責實際生產(chǎn)的新舊建筑物必須緊鄰或毗鄰，之間間斷或有間隔就視為不同生產(chǎn)場地。

　　凡是藥品生產(chǎn)條件、生產(chǎn)設備及質量保證體系等已進行系統(tǒng)評估的藥品實際生產(chǎn)線發(fā)生變更的，均應當被視為藥品生產(chǎn)場地發(fā)生變更。生產(chǎn)場地變更中，生產(chǎn)場地的GMP檢查歷史(接受或未接受GMP檢查)、生產(chǎn)場地內(nèi)所進行的操作以及藥品的類別(例如原料藥中間體、原料藥、特殊制劑、中藥、生物制品等)是對藥品安全性、有效性存在潛在影響的主要因素。這些因素都可能對藥品生產(chǎn)和藥品質量產(chǎn)生影響，甚至可能影響到藥品安全性和有效性，根據(jù)對最終產(chǎn)品可能產(chǎn)生的影響程度，生產(chǎn)場地變更分為三類：

　　(一)微小變更：指變更對藥品的安全性、有效性或者質量可控性一般不會產(chǎn)生影響。此類變更包括但不限于以下情形：

　　1.改變藥品制劑的貼簽場地、外包裝場地、檢驗場地、穩(wěn)定性試驗場地。

　　2.非無菌制劑、非無菌原料藥的生產(chǎn)轉移至同一生產(chǎn)場地內(nèi)改建或重建的廠房內(nèi)(不包括生物制品)。

　　3.生物制品替換或增加二級包裝廠，同時滿足以下兩個條件的：

　　(1)處方組成、生產(chǎn)工藝和制劑藥品標準未發(fā)生變更;

　　(2)包裝材料、容器及貯存條件未發(fā)生變更。

　　(二)中度變更：指變更對藥品的安全性、有效性或者質量可控性有可能產(chǎn)生潛在影響，但影響較小。此類變更包括但不限于以下情形：

　　1.非無菌制劑(不包括生物制品)的不同生產(chǎn)場地的變更。

　　2.以下產(chǎn)品同一生產(chǎn)場地的變更(不包括生物制品)：

　　(1)發(fā)酵類、提取類、多肽類等原料藥;

　　(2)特殊制劑(微球、微乳、脂質體、經(jīng)皮全身給藥、吸入、緩控釋等)。

　　3.生物制品原液/原料藥同時滿足以下三個條件的：

　　(1)新生產(chǎn)廠房為已獲批的原液/原料藥生產(chǎn)場地;

　　(2)復制生產(chǎn)線(生產(chǎn)工藝和/或控制的任何變更屬于中度或微小變更);

　　(3)新舊生產(chǎn)廠房受控于同一質量保證/質量控制體系。

　　4.生物制品替換制劑生產(chǎn)廠(包括配方/灌裝和直接接觸藥品的包裝)同時滿足以下五個條件的：

　　(1)擬定生產(chǎn)廠是已批準的制劑廠/灌裝廠(相同公司/上市許可持有人);

　　(2)處方組成、生產(chǎn)工藝和制劑藥品標準未發(fā)生變更;

　　(3)包裝材料、容器及貯存條件未發(fā)生變更;

　　(4)采用相同的、已驗證的生產(chǎn)工藝;

　　(5)該生產(chǎn)廠新推出的產(chǎn)品與已批準的產(chǎn)品屬于同一系列或治療類別的產(chǎn)品，并采用相同的灌裝工藝/設備進行生產(chǎn)。

　　(三)重大變更：指變更對藥品的安全性、有效性或者質量可控性有可能產(chǎn)生潛在較大的影響。此類變更通常發(fā)生在不同生產(chǎn)場地，包括因藥品的生產(chǎn)技術轉讓、異地新建、合同生產(chǎn)商改變引起的生產(chǎn)場地變更。這些變更后的新場地，尤其從未接受GMP檢查的新場地，其生產(chǎn)設備、生產(chǎn)環(huán)境(溫度和濕度)、技術及操作人員水平和對產(chǎn)品的認識熟悉程度等與原場地情況很難完全一致，需通過一定的研究工作考察和評估變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質量可控性的影響。此類變更包括但不限于以下情形：

　　1.無菌工藝生產(chǎn)的無菌制劑或無菌原料藥(包括同一生產(chǎn)場地的變更)。

　　2.終端滅菌的無菌制劑和無菌原料藥的生產(chǎn)轉移至同一生產(chǎn)場地內(nèi)改建或重建的廠房內(nèi)。

　　3.發(fā)酵類、提取類、多肽類等原料藥。

　　4.特殊制劑(微球、微乳、脂質體、經(jīng)皮全身給藥制劑、吸入、緩控釋等)。

　　5.生物制品(原液、制劑)除上述微小變更、中度變更外的。

　　藥品上市許可持有人或者藥品生產(chǎn)企業(yè)可以根據(jù)變更的具體情況，對本技術指導原則建議的生產(chǎn)場地變更風險分類進行必要的調(diào)整，原則上不應降低風險等級。藥品生產(chǎn)場地變更的同時關聯(lián)其他變更事項的，藥品上市許可持有人或者藥品生產(chǎn)企業(yè)應當對所有相關變更進行綜合評估，按相關變更的最高風險等級開展變更研究驗證和注冊申報。

　　四、研究技術要求

　　(一)總體考慮

　　作為藥品生產(chǎn)場地變更研究實施的主體，藥品上市許可持有人或者藥品生產(chǎn)企業(yè)應做好完整的設計和研究計劃，基于具體問題具體分析的原則對變更內(nèi)容進行風險分析。變更前后藥品質量對比研究應通過場地變更前后工藝驗證獲得的關鍵質量屬性變化數(shù)據(jù)，客觀評估生產(chǎn)場地變更對藥品的安全性、有效性及質量可控性產(chǎn)生的影響。變更前后藥品質量對比研究包括一系列質量分析比較試驗，必要時還包括非臨床研究和臨床試驗數(shù)據(jù)。

　　對于中藥品種，由于其物質成份相對復雜，且部分品種的藥品標準對藥品質量的可控性低，難以評估變更的影響，因此在生產(chǎn)場地變更研究過程中應開展變更前后藥學的全面對比研究。應根據(jù)當前對中藥質量控制的要求，結合劑型特點等選擇能充分反映藥品質量的指標進行質量對比研究。應制定中間體及制劑的指紋圖譜或特征圖譜，明確出膏率及含量測定的范圍，關注生產(chǎn)場地變更前后生產(chǎn)全過程的質量控制一致性情況。處方含大毒藥味的，應建立毒性成份檢測方法，并制定含量測定的范圍。

　　對于化學藥品，作為生產(chǎn)場地變更前后質量對比的參比藥品，新藥應采用變更前生產(chǎn)的藥品，仿制藥應采用原研藥品，需關注生產(chǎn)場地變更后生產(chǎn)的產(chǎn)品與參比藥品臨床是否等效。變更前已完成與原研藥品質量一致性評價的藥品，可被采用作為質量對比研究的參比藥品。

　　對于生物制品，可比性研究應通過獲得的生產(chǎn)場地變更前后的數(shù)據(jù)，比較研究結果和預先定義的可接受標準的符合性，客觀地評估藥品在場地變更前后是否具有可比性。質量可比性研究包括兩個生產(chǎn)場地的原材料、生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品質量的可比和穩(wěn)定性可比等，其中預設的比較參數(shù)及其驗收標準的科學性、全面性、合理性是評價的重點。證明可比性并不意味著產(chǎn)品的質量屬性在生產(chǎn)場地變更前后是完全等同的，但應該是高度相似的。應依據(jù)現(xiàn)有的知識和研究結果，證明生產(chǎn)場地變更所致產(chǎn)品質量屬性方面的差異不會對產(chǎn)品的安全性和有效性產(chǎn)生任何不良影響。

　　(二)不同類別變更的研究驗證工作

　　1.微小變更的研究驗證工作

　　該類變更生產(chǎn)工藝較簡單，企業(yè)對藥品的關鍵質量屬性有充分的研究，化學藥品已建立明確的體內(nèi)外藥代動力學關系，變更后生產(chǎn)工藝參數(shù)及生產(chǎn)設施設備的性能、工作原理、生產(chǎn)能力與變更前一致。根據(jù)變更的具體情況，需進行以下相應的研究驗證工作：

　　(1)完成變更后生產(chǎn)設施設備的驗證工作。關注對變更前后生產(chǎn)設施設備的性能、工作原理、生產(chǎn)能力、生產(chǎn)廠家及型號等與生產(chǎn)工藝的匹配性。

　　(2)完成變更后連續(xù)的3批工藝驗證工作。

　　(3)完成變更前后的藥品質量對比研究工作。

　　(4)持續(xù)完成變更后藥品的穩(wěn)定性研究工作。

　　2.中度變更的研究驗證工作

　　此類變更的研究工作宜重點根據(jù)產(chǎn)品質量屬性和工藝特點，選擇適當?shù)捻椖繉ψ兏昂蟮乃幤愤M行對比研究。根據(jù)變更的具體情況，需進行以下相應的研究驗證工作：

　　(1)完成變更后生產(chǎn)設施設備的驗證工作。關注對變更前后生產(chǎn)設施設備的性能、工作原理、生產(chǎn)能力、生產(chǎn)廠家及型號等與生產(chǎn)工藝的匹配性。

　　(2)完成變更后連續(xù)的3批工藝驗證工作。對重要的生產(chǎn)工藝(如病毒/細菌滅活效果驗證、無菌工藝驗證、培養(yǎng)基模擬灌裝試驗等)進行驗證。通過工藝驗證證實工藝過程控制程度、產(chǎn)品質量屬性與變更前可比，并具有較好的工藝穩(wěn)定性。應關注變更前后關鍵工藝參數(shù)操作范圍的一致性。

　　(3)完成變更前后的藥品質量對比研究工作。必要時對質量分析方法進行驗證。

　　(4)持續(xù)完成變更后藥品的穩(wěn)定性研究工作。

　　3.重大變更的研究驗證工作

　　此類變更的研究工作宜重點根據(jù)產(chǎn)品質量屬性和工藝特點，選擇適當?shù)捻椖繉ψ兏昂蟮乃幤愤M行對比研究，重點證明藥品生產(chǎn)場地變更不應對藥品的安全、有效、質量可控產(chǎn)生影響。根據(jù)變更的具體情況，需進行以下相應的研究驗證工作：

　　(1)完成變更后生產(chǎn)設施設備的驗證工作。關注對變更前后生產(chǎn)設施設備的性能、工作原理、生產(chǎn)能力、生產(chǎn)廠家及型號等與生產(chǎn)工藝的匹配性。

　　(2)完成變更后連續(xù)的3批工藝驗證工作。對重要的生產(chǎn)工藝(如病毒/細菌滅活效果驗證、無菌工藝驗證、培養(yǎng)基模擬灌裝試驗等)進行驗證。通過工藝驗證證實工藝過程控制程度、產(chǎn)品質量屬性與變更前可比，并具有較好的工藝穩(wěn)定性。應關注變更前后關鍵工藝參數(shù)操作范圍的一致性。

　　(3)完成變更前后的藥品質量對比研究工作。必要時對質量分析方法進行驗證。

　　(4)持續(xù)完成變更后藥品的穩(wěn)定性研究工作。

　　(5)結合藥品特性，必要時需考慮是否進行人體生物等效性研究和/或臨床試驗。

　　附件：申報資料項目及要求

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