2014年外科主治醫(yī)師考試輔導(dǎo)：先天性巨結(jié)腸病因病理

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　　中醫(yī)認(rèn)為：先天稟賦不足，胎兒在孕育期間母親營(yíng)養(yǎng)不良，或早產(chǎn)或胚胎期發(fā)育不全致胎兒出生后先天缺陷，臟腑虛弱或臟腑器官畸形而為病。

　　現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為：

　　1.本病是一種起源于神經(jīng)嵴的組織發(fā)育障礙所致的疾病。胚胎學(xué)的研究證實(shí)，從胚胎第5周起，來源于神經(jīng)嵴的神經(jīng)管原腸神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，沿迷走神經(jīng)纖維由頭側(cè)向尾側(cè)遷移。整個(gè)移行過程，到胚胎第12周時(shí)完成。因此，無神經(jīng)節(jié)細(xì)胞癥是由于在胚胎第12周前發(fā)育停頓所致，停頓愈早，無神經(jīng)節(jié)細(xì)胞腸段就愈長(zhǎng)。尾端的直腸和乙狀結(jié)腸是最后被神經(jīng)母細(xì)胞進(jìn)化的，故是最常見的病變部位。由于腸壁肌層及黏膜下神經(jīng)叢的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞完全缺如或減少，使病變腸段失去蠕動(dòng)，經(jīng)常處于痙攣狀態(tài)，形成一種功能性腸梗阻，天長(zhǎng)日久，梗阻部位的上段結(jié)腸擴(kuò)張，腸壁增厚，形成先天性巨結(jié)腸。至于導(dǎo)致發(fā)育停頓的原始病因，可能是在母親妊娠早期，由于病毒感染或其他環(huán)境因素(代謝紊亂、中毒等)，而產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元發(fā)育障礙所致。

　　2.認(rèn)為與遺傳因素有關(guān)：自從50年代初Carter和Ward等對(duì)巨結(jié)腸的遺傳學(xué)比較系統(tǒng)的研究以來，后有許多學(xué)者陸續(xù)發(fā)表了這方面的研究成果。 Zueher和Wilson報(bào)告，12個(gè)同胞有6例患者;Richordson和Brown描述了3個(gè)患巨結(jié)腸病者(父親)的7個(gè)兒子，有6人患巨結(jié)腸;Emanucl發(fā)現(xiàn)有1個(gè)家庭5個(gè)孩子都患巨結(jié)腸，且他們的母親與第2個(gè)丈夫婚后所生3個(gè)孩子又有1人受累，故支持遺傳因素。但對(duì)遺傳方式看法不一;Passarge認(rèn)為，其符合簡(jiǎn)單的孟德爾遺傳的證據(jù)較少，因而認(rèn)為可能是一種異質(zhì)性病原，并可能是性別修飾多基因遺傳，即遺傳閾值在性別間不同，和一般人比較，先天性巨結(jié)腸女性患者其后代患本病的危險(xiǎn)性增加360倍;先天性巨結(jié)腸男性患者其后代患本病的危險(xiǎn)性增加130倍。Emanucl和 salmon等認(rèn)為，巨結(jié)腸病遺傳因子可能在于第21對(duì)染色體異常。綜上所述，巨結(jié)腸是一種多基因遺傳性疾病，而且存在遺傳異質(zhì)性。

　　3.環(huán)境因素：所謂環(huán)境因素，包括出生前(子宮內(nèi))、出生時(shí)和出生后起作用的全部非遺傳因素的影響。 Touloukian等報(bào)告1例早產(chǎn)兒，因缺氧發(fā)生巨結(jié)腸癥，他認(rèn)為缺氧可導(dǎo)致毛細(xì)血管循環(huán)重新分配，血液離開腹部?jī)?nèi)臟去保護(hù)心、腦等與生命有關(guān)的器官，于是發(fā)生嚴(yán)重的“選擇性循環(huán)障礙”，改變?cè)绠a(chǎn)兒未成熟遠(yuǎn)端結(jié)腸神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的功能，繼而使之消失。Ehrenpries證實(shí)手術(shù)損傷可引起巨結(jié)腸。Lane 和Toddl977年報(bào)告26例成人患巨結(jié)腸。還有人采用理化方法造成結(jié)腸暫時(shí)缺血，可成功地誘發(fā)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物出現(xiàn)酷似人的巨結(jié)腸。因此，目前學(xué)者們已承認(rèn)環(huán)境因素所致的獲得性巨結(jié)腸是存在的。

　　先天性巨結(jié)腸基本的病理改變，是受累腸管的遠(yuǎn)端腸壁肌間神經(jīng)叢和黏膜下神經(jīng)節(jié)叢神經(jīng)細(xì)胞先天性缺如，副交感神經(jīng)纖維則較正常顯著增生。這一組織解剖上的病理改變，致使受累腸段發(fā)生了生理學(xué)方面的功能異常―正常蠕動(dòng)消失，代之以痙攣性收縮。對(duì)于這種功能異常，目前有4種解釋：

　　1.神經(jīng)細(xì)胞缺如

　　狹窄腸段肌間神經(jīng)叢(Auerbach叢)和黏膜下神經(jīng)叢(Meissner叢)內(nèi)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞缺如，其遠(yuǎn)端很難找到神經(jīng)叢。神經(jīng)纖維增粗，數(shù)目增多，排列整齊呈波浪型。有時(shí)雖然找到個(gè)別神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，形態(tài)亦不正常。狹窄腸段近端結(jié)腸壁內(nèi)逐漸發(fā)現(xiàn)正常神經(jīng)叢，神經(jīng)節(jié)細(xì)胞也逐漸增多。黏膜體呈不同程度的病損，結(jié)腸固有膜增寬，并伴有淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、漿細(xì)胞和巨噬細(xì)胞侵潤(rùn)，有時(shí)可見淺表性潰瘍。

　　2.膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)異常

　　國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，病變腸壁副交感神經(jīng)節(jié)前纖維大量增長(zhǎng)增粗腸壁內(nèi)乙酰膽堿異常升高，約為正常之兩倍以上，乙酰膽堿酯酶活性也相應(yīng)增強(qiáng)，以致大量膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)作用于腸平滑肌的膽堿能神經(jīng)受體，引起病變腸管持續(xù)性強(qiáng)烈痙攣收縮，這是造成無神經(jīng)節(jié)細(xì)胞病變腸管痙攣收縮的主要原因。

　　3.腎上腺素能神經(jīng)(交感神經(jīng))異常

　　Garrett的研究發(fā)現(xiàn)，黏膜下層及肌間交感神經(jīng)熒光強(qiáng)度及分布方式，在病變腸段與“正常”腸段有明顯差別。交感神經(jīng)纖維(節(jié)后纖維)減少、增粗、蜿蜒屈曲呈波浪狀，失去原有的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。

　　4.非腎上腺能非膽堿能神經(jīng)(NANC)異常

　　新近研究發(fā)現(xiàn)(1987)胃腸道各段反應(yīng)性抑制均系由NO(一氧化碳)介導(dǎo)，1990年Butt等提供了腸道非腎上腺素能非膽堿能(NANC)神經(jīng)興奮后釋放NO的證據(jù)，故目前仍稱之謂“非腎上腺能非膽堿能神經(jīng)。國(guó)內(nèi)外研究中發(fā)現(xiàn)病變腸段VIP(血管活性肽)、SP(P物質(zhì))、ENK(腦啡肽)、 SOM(生長(zhǎng)抑素)、GRP(胃泌素釋放肽)、CGRP(降鈣素基因相關(guān)肽)等均發(fā)生紊亂，都有不同程度的缺乏甚至消失。對(duì)NO在巨結(jié)腸的研究國(guó)外也剛剛開始。現(xiàn)以證實(shí)是NANC的主要遞質(zhì)，胃腸道的松弛性反應(yīng)均由NO介導(dǎo)。一氧化碳的作用引起了極大關(guān)注。它由腸壁內(nèi)固有神經(jīng)誘發(fā)產(chǎn)生。作為神經(jīng)介質(zhì)發(fā)揮抑制作用。目前已證實(shí)在無神經(jīng)節(jié)細(xì)胞段因肌神經(jīng)叢缺乏一氧化碳合成酶(產(chǎn)生一氧化碳所需酶)。肌層內(nèi)散在的神經(jīng)纖維可能為外來傳入神經(jīng)末梢。因此可認(rèn)為狹窄段腸管痙攣與無神經(jīng)節(jié)細(xì)胞腸段缺乏產(chǎn)生NO神經(jīng)有關(guān)。

　　先天性巨結(jié)腸從大體標(biāo)本上可以看到，遠(yuǎn)端腸段― 一般自肛門至乙狀結(jié)腸遠(yuǎn)端，腸管較正常略細(xì)、易僵硬，蠕動(dòng)缺乏，外觀顏色正常;近端結(jié)腸―包括乙狀結(jié)腸上段及部分降結(jié)腸，少數(shù)病例達(dá)橫結(jié)腸甚至盲腸和升結(jié)腸，腸管異常擴(kuò)大，可較正常粗1～3倍，甚者最大可達(dá)10cm以上，外觀色澤略顯蒼白，黏膜水腫或有小潰瘍。腸腔積有堅(jiān)硬如石的糞便。狹窄與擴(kuò)張兩者之間，有一移動(dòng)區(qū)呈漏斗狀，長(zhǎng)4.0～8.0cm不等。

　　有的醫(yī)學(xué)家將擴(kuò)張腸段的近端稱為繼發(fā)性擴(kuò)張段。此段只有腸管擴(kuò)張，而沒有腸壁肥厚，腸壁組織正常。神經(jīng)節(jié)細(xì)胞從遠(yuǎn)端到近端漸次出現(xiàn)。

　　以上各病理腸段的范圍可有很大的變異。狹窄的無神經(jīng)節(jié)細(xì)胞區(qū)75%是從肛門開始至乙狀結(jié)腸的遠(yuǎn)端。約有80%的病例無神經(jīng)節(jié)細(xì)胞區(qū)僅局限于直腸遠(yuǎn)端，稱之為短段區(qū)。其中個(gè)別病例比此種病理腸段更短，僅占直腸末端的3.0～4.Ocm，即內(nèi)括約肌部分，謂之超短段區(qū)。亦有相反的情況，約20%的病例無神經(jīng)節(jié)細(xì)胞區(qū)的病理腸段，可延伸至降結(jié)腸、脾曲，甚至橫結(jié)腸大部分，人們又稱之為長(zhǎng)段型巨結(jié)腸。尚有20%的病例是整個(gè)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞完全缺如，稱為全結(jié)腸無神經(jīng)節(jié)細(xì)胞癥，極個(gè)別的病例的病理腸段甚至可達(dá)回腸乃至空腸，被稱之為全結(jié)腸―回腸(或空腸)無神經(jīng)節(jié)細(xì)胞癥。神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的缺如，只是從結(jié)腸的某一部分開始，向遠(yuǎn)端延續(xù)直至肛門。

　　新生兒時(shí)期結(jié)腸壁很薄，遠(yuǎn)端腸段痙攣梗阻，致使整個(gè)結(jié)腸擴(kuò)張。同時(shí)由于回盲瓣功能不全，以致小腸亦受累擴(kuò)張，臨床呈現(xiàn)全腹膨脹，嚴(yán)重嘔吐，不能進(jìn)奶。 2―3個(gè)月后，回盲瓣功能日臻完善，擴(kuò)張的腸段僅限于結(jié)腸，小腸功能恢復(fù)正常，不影響進(jìn)食并停止嘔吐。以后隨著年齡增長(zhǎng)，腸壁肌肉亦漸增強(qiáng)，靠近痙攣段的腸管因受阻力最大，逐漸高度擴(kuò)張并腸壁肥厚。這樣，一方面可加強(qiáng)其局部的推進(jìn)力量;另一方面，擴(kuò)大的腸壁增大了容量，從而減輕了近側(cè)端腸管的阻力，于是近端結(jié)腸恢復(fù)正常，最后形成局限性巨結(jié)腸。上述改變產(chǎn)生的癥狀，與痙攣的強(qiáng)度和痙攣腸段的長(zhǎng)度有關(guān)，強(qiáng)而長(zhǎng)者則梗阻嚴(yán)重，新生兒時(shí)期即出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀以至威脅生命;反之，新生兒時(shí)期癥狀可不明顯，年齡大后才出現(xiàn)巨結(jié)腸癥狀。

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