《中成藥規(guī)格表述技術(shù)指導(dǎo)原則》起草說(shuō)明

　　為加強(qiáng)注冊(cè)管理，規(guī)范中成藥規(guī)格表述，食品藥品監(jiān)管總局組織制定了《中成藥規(guī)格表述技術(shù)指導(dǎo)原則》。該原則發(fā)布前已經(jīng)受理的及發(fā)布后新受理的中藥新藥、屬于國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局審批的上市后變更補(bǔ)充申請(qǐng)，均應(yīng)根據(jù)此技術(shù)指導(dǎo)原則的要求規(guī)范表述中成藥規(guī)格。對(duì)已上市中成藥規(guī)格的規(guī)范，將通過(guò)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的制修訂工作及上市后變更補(bǔ)充申請(qǐng)等逐步進(jìn)行。下面環(huán)球網(wǎng)校分享“《中成藥規(guī)格表述技術(shù)指導(dǎo)原則》起草說(shuō)明”供大家了解。

相關(guān)推薦：總局對(duì)已上市中成藥通用名稱命名進(jìn)行規(guī)范

　　一、起草目的及起草過(guò)程

　　藥品規(guī)格是藥品標(biāo)準(zhǔn)及說(shuō)明書的重要內(nèi)容。規(guī)格的重要性，決定了規(guī)格表述應(yīng)盡可能提供準(zhǔn)確、清晰的藥物成份及劑量信息，告知相關(guān)機(jī)構(gòu)、醫(yī)師及公眾，以便對(duì)藥品進(jìn)行合理銷售、貯運(yùn)、分發(fā)、使用及監(jiān)督檢驗(yàn)。

　　中成藥大部分為復(fù)方制劑，成份多且復(fù)雜，活性成份不明確，因而規(guī)格有其特殊性，目前上市品種中絕大部分中藥制劑規(guī)格不能標(biāo)示其活性成份，雖通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)整頓、國(guó)家統(tǒng)一藥品批準(zhǔn)文號(hào)及說(shuō)明書修訂等工作，中成藥規(guī)格標(biāo)示的規(guī)范性有了顯著的提高，大部分中成藥標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)注了規(guī)格，但也有相當(dāng)部分標(biāo)注不規(guī)范，甚至部分文號(hào)未標(biāo)注規(guī)格，已引起多方重視。

　　中藥規(guī)格標(biāo)示的不規(guī)范，給藥品監(jiān)管、研發(fā)、使用、價(jià)格、招標(biāo)等造成一些誤用或誤解。在藥品審評(píng)中，中藥規(guī)格的變更申請(qǐng)一直是中藥藥學(xué)補(bǔ)充申請(qǐng)的主要申請(qǐng)事項(xiàng)，因規(guī)格不合理而不批準(zhǔn)或要求補(bǔ)充資料的情況較為普遍。目前，中藥變更規(guī)格審評(píng)的主要依據(jù)是：《藥品注冊(cè)管理辦法》附件4注冊(cè)事項(xiàng)5“變更藥品規(guī)格”;《已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(一)》;國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理部門的相關(guān)通知及國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心(以下簡(jiǎn)稱總局藥審中心)會(huì)議紀(jì)要等。但是，業(yè)界對(duì)中藥規(guī)格的認(rèn)識(shí)并不統(tǒng)一，《中國(guó)藥典》(2015年版)、已上市藥品標(biāo)準(zhǔn)等收載的中成藥規(guī)格的表述及《已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(一)》也不完全相同。目前沒(méi)有關(guān)于中藥規(guī)格問(wèn)題的專門技術(shù)要求或管理規(guī)定，給中藥規(guī)格的合理性評(píng)價(jià)帶來(lái)困難。

　　針對(duì)當(dāng)前中藥上市藥品規(guī)格標(biāo)示存在的問(wèn)題，2015年8月國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品化妝品注冊(cè)管理司(以下簡(jiǎn)稱總局藥化注冊(cè)司)委托上海中醫(yī)藥大學(xué)成立課題組，對(duì)中成藥規(guī)格問(wèn)題進(jìn)行研究。本課題在立題之后，通過(guò)文獻(xiàn)查閱，建立了中藥品種規(guī)格數(shù)據(jù)庫(kù)，以此為基礎(chǔ)，對(duì)中藥規(guī)格的現(xiàn)狀進(jìn)行了系統(tǒng)的梳理，并就梳理出的問(wèn)題進(jìn)行了分專題討論和企業(yè)調(diào)研。2016年6月由總局藥審中心組織，課題組和來(lái)自全國(guó)藥品監(jiān)管、檢驗(yàn)、臨床、研發(fā)和藥品審評(píng)的老師在北京召開(kāi)了《中藥規(guī)格問(wèn)題專題會(huì)》，會(huì)上課題組匯報(bào)了前期調(diào)研的情況，與會(huì)老師就規(guī)格的涵義、表達(dá)方式等進(jìn)行深入的討論，形成了老師共識(shí)。為了了解民族藥的特殊性，課題組于2016年8月到新疆對(duì)維藥生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行了調(diào)研，并在新疆維吾爾自治區(qū)食品藥品監(jiān)督管理局組織下召開(kāi)了專題討論會(huì)，對(duì)維藥規(guī)格的特殊問(wèn)題進(jìn)行了討論。2016年12月總局藥品化妝品注冊(cè)管理司在上海召開(kāi)了課題結(jié)題會(huì)，并組織老師對(duì)指導(dǎo)原則初稿涉及的重要問(wèn)題再次進(jìn)行了討論，在此基礎(chǔ)上，課題組起草了《中成藥規(guī)格表述指導(dǎo)原則(建議稿)》。之后，總局藥品化妝品注冊(cè)管理司征求了國(guó)家藥典委員會(huì)、總局藥審中心的意見(jiàn)，對(duì)指南建議稿進(jìn)行了修改，形成《中成藥規(guī)格表述技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見(jiàn)稿)》，并于2017年10月11日—31日在國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局政府網(wǎng)站公開(kāi)征求意見(jiàn)。2017年12月6日，總局藥品化妝品注冊(cè)管理司會(huì)同國(guó)家藥典委員會(huì)、總局藥審中心召開(kāi)定稿會(huì)，對(duì)征集到的意見(jiàn)進(jìn)行了深入研究，并對(duì)技術(shù)指導(dǎo)原則征求意見(jiàn)稿進(jìn)行了修改、完善。

　　二、重要問(wèn)題的說(shuō)明

　　(一)中藥規(guī)格的現(xiàn)狀及問(wèn)題

　　根據(jù)課題組的數(shù)據(jù)庫(kù)(含60194個(gè)中藥制劑文號(hào))中各文號(hào)規(guī)格的描述和統(tǒng)計(jì)，目前已上市品種中，存在31種規(guī)格表述方式。其中單劑量藥品的重量或裝量的表達(dá)方式占70%以上，無(wú)規(guī)格者占15%。近90%的中藥文號(hào)在說(shuō)明書【規(guī)格】項(xiàng)下并沒(méi)有標(biāo)示單劑量藥品的含藥量，而是以重量、裝量等來(lái)標(biāo)示規(guī)格，不符合藥品規(guī)格應(yīng)該具備的內(nèi)容。

　　此外，中成藥規(guī)格目前還存在以下問(wèn)題：

　　1.規(guī)格表述的用語(yǔ)不規(guī)范、不統(tǒng)一

　　在規(guī)格表述的用語(yǔ)存在較多的不一致，包括：?jiǎn)挝坏谋硎龃嬖谥形暮陀⑽膬煞N方式：從文號(hào)數(shù)量分布上看，是以英文表述占多數(shù)。規(guī)格中量詞使用存在不同表述：如“每粒***” “***/粒”，以“每粒***”占多數(shù)。規(guī)格中副詞使用包括“***相當(dāng)于***”和“***相當(dāng)***”兩種，其中“***相當(dāng)于***”占多數(shù)。規(guī)格中含生藥量的表述存在有以下幾種：“***原藥材***” “***原生藥***” “***飲片***”。規(guī)格中使用的動(dòng)詞包括：“重”與“裝”。“重”多見(jiàn)于片劑、丸劑、膏藥劑等，表述為“每片(丸)重***” “每張凈重***”;“裝”多見(jiàn)于合劑、膠囊劑、顆粒劑等，表述為“每瓶裝***” “每袋裝***” “每粒裝***”。

　　2.規(guī)格與用法用量關(guān)聯(lián)性不強(qiáng)

　　部分藥品標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)示的規(guī)格與用法用量關(guān)聯(lián)不夠，如某文號(hào)規(guī)格標(biāo)示為每瓶裝60g，而用量為每次20粒，醫(yī)生或患者并不知道每20粒重多少，含飲片多少;若規(guī)格標(biāo)示改為每粒相當(dāng)于飲片0.15g，醫(yī)生或患者就會(huì)一目了然?！吨袊?guó)藥典》2015年版一部收載的華山參片為華山參浸膏片，飲片投料。其規(guī)格為：0.12mg。含量限度為：“本品含生物堿以莨菪堿(C17H23NO3)計(jì)應(yīng)為標(biāo)示量的80.0%—120.0%”。用法用量為：“口服。常用量，一次1—2片，一日3次;極量，一次4片，一日3次”。醫(yī)生或患者并不知道每片含浸膏0.12mg還是含莨菪堿0.12mg，而且本品含生物堿以莨菪堿計(jì)算，不是單一成份，不能按單一成份制劑標(biāo)示其規(guī)格，又與用法用量不關(guān)聯(lián)。

　　3.相同品種規(guī)格標(biāo)示不統(tǒng)一

　　以單位制劑的重量或裝量標(biāo)示規(guī)格是目前主要的做法?！兑焉鲜兄兴幾兏芯考夹g(shù)指導(dǎo)原則(一)》中的“三、變更藥品規(guī)格或包裝規(guī)格”項(xiàng)下指出：“規(guī)格是指單位制劑中或單一包裝容器中藥物的重量、體積或濃度等。一般地，對(duì)片劑、膠囊劑、栓劑、丸劑等的規(guī)格分別以每片、每粒、每丸的重量表示;而對(duì)顆粒劑、軟膏劑、糖漿劑等的規(guī)格以單一包裝容器中藥物重量或體積表示。”

　　以重量或裝量來(lái)標(biāo)示規(guī)格，不僅與藥用物質(zhì)含量、提取純化工藝等相關(guān)，也與輔料用量密切相關(guān)，很難較準(zhǔn)確地反映單位制劑中藥用物質(zhì)的量，并且容易因?yàn)楣に?、輔料等不同而出現(xiàn)很多變化。

　　4.單味中藥制劑規(guī)格標(biāo)示問(wèn)題

　　單味中藥制劑規(guī)格僅標(biāo)示單一成份，不能全面反映該制劑的情況，易產(chǎn)生誤解。如益母草片為益母草制成的浸膏片，規(guī)格標(biāo)示每片含鹽酸水蘇堿15mg，并未標(biāo)示相當(dāng)于益母草飲片的量。又如金蓮花片，規(guī)格僅標(biāo)示為每片含總黃酮不得小于42mg。

　　5.復(fù)方制劑規(guī)格標(biāo)示存在的問(wèn)題

　　部分文號(hào)藥品標(biāo)準(zhǔn)中處方為復(fù)方，但規(guī)格僅僅標(biāo)示單味藥成份的含量，這種規(guī)格標(biāo)示是不全面的，易產(chǎn)生誤導(dǎo)作用。如復(fù)方黃連素片(糖衣片)由鹽酸小檗堿30g、木香116g、吳茱萸40g、白芍162g組成，規(guī)格標(biāo)示每片含鹽酸小檗堿30mg，沒(méi)有標(biāo)示復(fù)方中其他飲片的劑量，缺少核心要素。

　　(二)關(guān)于藥品規(guī)格的內(nèi)涵及表達(dá)方式

　　1.FDA關(guān)于藥品規(guī)格的內(nèi)涵及表達(dá)方式

　　FDA關(guān)于藥品規(guī)格是指單劑量藥品中藥物活性成份的量(The strength of a drug product tells how much of the active ingredient is present in each dosage)。例如，第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)的植物藥Veregen®軟膏，其規(guī)格為“15%”，即每g軟膏中含有有效組分sinecatechins 150mg(混合物)。另一個(gè)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)的植物藥的緩釋片F(xiàn)ULYZAQ，其規(guī)格為“125mg”，即每片含有有效組分(混合物)Crofelemer 125mg。

　　2.我國(guó)相關(guān)規(guī)定中關(guān)于藥品規(guī)格的內(nèi)容

　　在《辭?！分?，規(guī)格的含義為：各生產(chǎn)單位對(duì)它所生產(chǎn)的成品或所使用的原材料等規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)，如重量、密度、色澤、含雜量、化學(xué)成份、機(jī)械性能、內(nèi)外形尺寸等。該定義與美國(guó)藥典對(duì)規(guī)格定義相比，內(nèi)涵要豐富得多，不僅包含含藥量，也包含重量、尺寸等指標(biāo)。

　　《藥品注冊(cè)管理辦法》(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局令第28號(hào))附件4“藥品補(bǔ)充申請(qǐng)注冊(cè)事項(xiàng)及申報(bào)資料要求”中的“注冊(cè)事項(xiàng)5.變更藥品規(guī)格”的要求為：“所申請(qǐng)的規(guī)格應(yīng)當(dāng)與同品種上市規(guī)格一致。如果不一致，應(yīng)當(dāng)符合科學(xué)、合理、必要的原則。所申請(qǐng)的規(guī)格應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品用法用量合理確定，一般不得小于單次最小用量，或者大于單次最大用量。”這一文件中并沒(méi)有對(duì)中藥的規(guī)格作出特殊說(shuō)明。

　　《已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(一)》對(duì)于規(guī)格的相關(guān)說(shuō)明主要是基于對(duì)已上市藥品進(jìn)行規(guī)格變更提出的要求，沒(méi)有對(duì)規(guī)格標(biāo)示方法進(jìn)行系統(tǒng)的規(guī)定。

　　針對(duì)變更規(guī)格補(bǔ)充申請(qǐng)存在的問(wèn)題，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局、藥品審評(píng)中心先后印發(fā)了《關(guān)于加強(qiáng)藥品規(guī)格和包裝規(guī)格管理的通知》(食藥監(jiān)注函〔2004〕91號(hào))、《關(guān)于印發(fā)中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求的通知》(國(guó)食藥監(jiān)注〔2007〕743號(hào))以及有關(guān)規(guī)格的會(huì)議紀(jì)要及電子刊物，歸納起來(lái)主要內(nèi)容有：申請(qǐng)?jiān)黾拥乃幤芬?guī)格不得改變?cè)梅ㄓ昧炕蛘哌m用人群;申請(qǐng)?jiān)黾拥乃幤芬?guī)格與同品種上市規(guī)格不一致的，必須符合科學(xué)性、合理性、必要性原則，必須經(jīng)過(guò)充分的論證，以免給臨床合理用藥造成混亂;藥品包裝規(guī)格應(yīng)當(dāng)經(jīng)濟(jì)、方便。有使用療程的藥品，其包裝規(guī)格一般應(yīng)當(dāng)根據(jù)該藥品使用療程確定;除非新增規(guī)格為臨床必需(應(yīng)同時(shí)提供能充分說(shuō)明此規(guī)格安全有效的有關(guān)藥理毒理及臨床的研究依據(jù))，且能方便醫(yī)生、護(hù)士、病人用藥及藥劑科對(duì)藥品的管理，否則不鼓勵(lì)增加規(guī)格。總體來(lái)說(shuō)，我國(guó)現(xiàn)在尚沒(méi)有專門針對(duì)規(guī)格進(jìn)行系統(tǒng)規(guī)定的法規(guī)性文件。

　　(三)藥品規(guī)格與裝量規(guī)格的區(qū)別

　　藥品規(guī)格通常以單位制劑(每粒、片、克、毫升、丸)中所含藥物成份的量表示。但是，中成藥大多為復(fù)方制劑，所含成份復(fù)雜，中成藥的藥品規(guī)格標(biāo)示內(nèi)容中一般應(yīng)包含單位制劑中所相當(dāng)?shù)奶幏剿幬?包括飲片、提取物、有效成份等)的理論量(或標(biāo)示量)。

　　藥品的裝量規(guī)格主要用于標(biāo)示最小包裝容器內(nèi)所裝藥物制劑的量。如在泡茶劑中，“每袋裝2.2g”“每袋裝4.4g”應(yīng)為其裝量規(guī)格。單位制劑含藥量相同的同品種應(yīng)視為相同規(guī)格的藥品。如“每10丸重2g，相當(dāng)于藥粉5g”與“每20丸重2g，相當(dāng)于藥粉5g”，視為二者裝量規(guī)格不同，但藥品規(guī)格相同。同一個(gè)品種，同一藥品規(guī)格，裝量規(guī)格不一定相同。

　　(四)藥品的規(guī)格與用法用量、裝量規(guī)格的協(xié)調(diào)

　　藥品規(guī)格應(yīng)與說(shuō)明書的【用法用量】、【包裝】的裝量規(guī)格等協(xié)調(diào)，便于指導(dǎo)患者用藥。例如，當(dāng)顆粒劑的【用法用量】為“口服。一次**g……”時(shí)，【規(guī)格】可表述為“每1g相當(dāng)于飲片**g”，同時(shí)【包裝】的裝量規(guī)格表述為“每袋裝**g”。藥品規(guī)格應(yīng)滿足分劑量準(zhǔn)確的要求。一般不應(yīng)出現(xiàn)一次服用1/3袋(瓶)或1/4袋(瓶)等情形。對(duì)于處方涉及毒性藥材或藥物活性較強(qiáng)對(duì)服用劑量的準(zhǔn)確性要求較高的藥品，藥品規(guī)格應(yīng)符合安全用藥的要求。

　　(五)中藥規(guī)格表述與處方藥味的對(duì)應(yīng)

　　由于中藥投料類別的多樣性，規(guī)格的表達(dá)方式略有區(qū)別。以有效成份、提取物投料的制劑，其藥品規(guī)格可直接分別以單位制劑中所含有效成份、提取物的量表述。如果含有兩種或兩種以上類型的投料藥物，在規(guī)格表述中均應(yīng)體現(xiàn)。如復(fù)方黃連素片由鹽酸小檗堿30g、木香116g、吳茱萸40g、白芍162g組成，包含飲片和有效成份兩種類型，其規(guī)格表述建議為“每片相當(dāng)于飲片0.318g，含鹽酸小檗堿30mg”。如果藥物包含中藥和西藥，其規(guī)格應(yīng)同時(shí)體現(xiàn)中藥和西藥。如消渴丸由葛根、地黃、黃芪、天花粉、玉米須、五味子、山藥、格列本脲組成，其規(guī)格表述建議修改為“每丸相當(dāng)于飲片**g，含格列本脲0.25mg”。

　　(六)中藥規(guī)格表述的規(guī)范用語(yǔ)

　　克、毫升等劑量單位分別用英文g、ml等表示，如每粒相當(dāng)于飲片**g，每1ml相當(dāng)于飲片**mg等，不采用“相當(dāng)于飲片**g/粒、每毫升相當(dāng)于飲片**毫克”等表達(dá)方式。其他丸、袋、粒等劑量單位均用中文表示。OTC中藥規(guī)格中的克、毫升等也均用中文表示。以飲片投料的藥物，統(tǒng)一采用“相當(dāng)于”的用語(yǔ)，如“每粒相當(dāng)于飲片**g”，不采用“每粒相當(dāng)飲片**g”的用語(yǔ)。

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