中藥經(jīng)典名方復(fù)方制劑的申報資料要求（征求意見稿）全文

　　為貫徹實施《中華人民共和國中醫(yī)藥法》，國家食品藥品監(jiān)督管理總局組織起草了《中藥經(jīng)典名方復(fù)方制劑簡化注冊審批管理規(guī)定(征求意見稿)》及中藥經(jīng)典名方復(fù)方制劑標(biāo)準(zhǔn)煎液和中藥經(jīng)典名方復(fù)方制劑的申報資料要求(征求意見稿)，下面環(huán)球網(wǎng)校整理“中藥經(jīng)典名方復(fù)方制劑的申報資料要求(征求意見稿)全文”供大家了解。請于2017年10月31日前將有關(guān)意見以電子郵件形式反饋至國家食品藥品監(jiān)督管理總局（藥品化妝品注冊管理司），電子郵箱：jingying@cfda.gov.cn。

中藥經(jīng)典名方復(fù)方制劑的申報資料要求(征求意見稿)

　　一、申報資料項目

　　(一)綜述資料

　　1. 藥品名稱

　　2. 證明性文件

　　3. 處方來源及歷史沿革

　　4. 方義衍變

　　5. 臨床應(yīng)用

　　6. 對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價

　　7. 藥品說明書樣稿、起草說明及參考文獻

　　8. 包裝、標(biāo)簽設(shè)計樣稿

　　(二)藥學(xué)研究資料

　　9. 藥學(xué)研究資料綜述

　　9.1 主要研究結(jié)果總結(jié)

　　9.2 分析與評價

　　9.3 “標(biāo)準(zhǔn)煎液”標(biāo)準(zhǔn)

　　10. 藥材

　　10.1 處方藥味

　　10.2 藥材資源評估

　　10.3 藥材的質(zhì)量評價

　　10.4 藥材的檢驗報告書

　　10.5 參考文獻

　　11. 飲片炮制

　　11.1 藥材產(chǎn)地加工

　　11.2 炮制方法及參數(shù)的確定

　　11.3 質(zhì)量評價

　　11.4 參考文獻

　　12. 工藝研究

　　12.1 處方

　　12.2 制法

　　12.3 劑型及產(chǎn)品組成

　　12.4 生產(chǎn)工藝研究資料

　　12.5 工藝驗證

　　12.6 參考文獻

　　13. 非臨床安全性試驗用樣品

　　14. 藥品標(biāo)準(zhǔn)研究

　　14.1 藥品標(biāo)準(zhǔn)概述

　　14.2 藥品標(biāo)準(zhǔn)項目

　　14.3 關(guān)注事項

　　14.4 化學(xué)成分研究

　　14.5 質(zhì)量研究

　　14.6 樣品檢驗報告書

　　14.7 參考文獻

　　15. 穩(wěn)定性研究

　　15.1 穩(wěn)定性總結(jié)

　　15.2 穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)

　　15.3 包裝材料的選擇

　　15.4 上市后的穩(wěn)定性研究

　　15.5 參考文獻

　　(三)非臨床安全性研究資料

　　16. 非臨床安全性研究資料綜述

　　17. 安全藥理學(xué)試驗資料及文獻資料

　　18. 單次給藥毒性試驗資料及文獻資料

　　19. 重復(fù)給藥毒性試驗資料及文獻資料

　　20. 過敏性(局部、全身和光敏毒性)、溶血性和局部(血管、皮膚、粘膜、肌肉等)刺激性、依賴性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗資料和文獻資料

　　21. 遺傳毒性試驗資料及文獻資料

　　22. 生殖毒性試驗資料及文獻資料

　　23. 致癌試驗資料及文獻資料

　　24. 依賴性試驗資料及文獻資料

　　二、申報資料撰寫說明

　　(一)綜述

　　1. 藥品名稱

　　藥品名稱包括：

　?、僦形拿?

　　②漢語拼音名;

　?、勖罁?jù)。

　　來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方(以下簡稱“經(jīng)典名方”)制劑的藥品名稱原則上應(yīng)與古代醫(yī)籍中的方劑名稱相同。

　　2. 證明性文件

　　證明性文件包括：

　　①申請人合法登記證明文件、《藥品生產(chǎn)許可證》、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書復(fù)印件;

　　②直接接觸藥品的包裝材料(或容器)的注冊證書復(fù)印件或核準(zhǔn)編號;

　?、燮渌C明文件。

　　3. 處方來源及歷史沿革

　　應(yīng)規(guī)范表述處方組成、各藥味劑量、功能主治以及擬定的用法用量。

　　應(yīng)詳細說明處方來源(著作及作者)、頒布朝代或年代;提供原文記載的處方藥味組成、炮制方法和劑量，同時說明處方中每一藥味的規(guī)范名稱;提供原文記載的功能主治、用法用量。上述資料需附著作原文條目。

　　應(yīng)提供歷代本草文獻，需注明出處(包括作者、出版年以及版本情況)，并提供全面反映處方歷史沿革的綜述資料。

　　4. 方義衍變

　　應(yīng)用中醫(yī)理論對經(jīng)典名方主治病證的病因病機、治則治法進行論述，需對處方的配伍原則(如君、臣、佐、使)及藥物組成之間的相互關(guān)系進行分析，并系統(tǒng)梳理歷代方義及其相對應(yīng)治則治法的衍變情況，需注明文獻出處。

　　5. 臨床應(yīng)用

　　應(yīng)用文獻研究方法，系統(tǒng)梳理既往研究結(jié)果及臨床應(yīng)用情況，總結(jié)分析反映經(jīng)典名方安全性、有效性的已有臨床應(yīng)用資料，重點闡明其在當(dāng)今臨床應(yīng)用的價值，同時對市場前景的預(yù)測加以論述。

　　本部分應(yīng)注意引用文獻資料的真實性和針對性，注明文獻出處，同時注意文獻的可信度和資料的可靠性。

　　6. 對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價

　　應(yīng)提供申請人對主要研究結(jié)果進行的總結(jié)，以及從安全性、有效性、質(zhì)量批間一致等方面對所申報品種進行的綜合評價。

　　7. 藥品說明書樣稿、起草說明及參考文獻

　　應(yīng)提供按有關(guān)規(guī)定起草的藥品說明書樣稿、說明書各項內(nèi)容的起草說明、有關(guān)安全性和有效性等方面的參考文獻。

　　藥品說明書中，警示語應(yīng)注明：本方劑有長期中醫(yī)臨床應(yīng)用基礎(chǔ)，本品僅作為處方藥供中醫(yī)臨床使用?！境煞荨繎?yīng)注明處方藥味及其劑量(相當(dāng)于飲片的量)?！咀⒁馐马棥宽氉⒚魈幏郊肮δ苤髦蔚木唧w來源?！竟δ苤髦巍恐荒懿捎弥嗅t(yī)術(shù)語表達，并應(yīng)當(dāng)與古代醫(yī)籍記載一致?！舅幚矶纠怼繎?yīng)根據(jù)所進行的毒理研究資料進行撰寫，并提供撰寫說明及支持依據(jù)。

　　說明書有關(guān)項下無相應(yīng)內(nèi)容時可以省略該項。

　　8. 包裝、標(biāo)簽設(shè)計樣稿

　　應(yīng)提供按有關(guān)規(guī)定起草的包裝、標(biāo)簽設(shè)計樣稿。

　　(二)藥學(xué)研究

　　9. 藥學(xué)研究資料綜述

　　藥學(xué)研究資料綜述是申請人對所進行的藥學(xué)研究結(jié)果的總結(jié)、分析與評價。

　　9.1 主要研究結(jié)果總結(jié)

　　9.1.1 處方藥味及藥材資源評估

　　明確處方的來源、出處、劑型、使用方法及用量，近、現(xiàn)代使用情況。簡述處方藥味新建立的質(zhì)量控制方法及限度。

　　簡述藥材資源評估情況。

　　9.1.2 藥材產(chǎn)地初加工與飲片炮制

　　明確上市批量生產(chǎn)所用的藥材產(chǎn)地初加工與飲片炮制，應(yīng)與研究使用的工藝保持一致性。

　　9.1.3 生產(chǎn)工藝

　　經(jīng)典名方制劑依據(jù)“標(biāo)準(zhǔn)煎液”的處方、劑量和煎煮方法工藝進行研究制備，并以“標(biāo)準(zhǔn)煎液”的出膏率、含量、指紋圖譜或特征圖譜為基準(zhǔn)進行藥學(xué)研究對比分析，應(yīng)與“標(biāo)準(zhǔn)煎液”取得一致。

　　明確經(jīng)典名方制劑制備工藝與“標(biāo)準(zhǔn)煎液”的一致性。若有改變，應(yīng)當(dāng)說明改變的時間、內(nèi)容及合理性。

　　說明輔料法定標(biāo)準(zhǔn)出處。簡述輔料新建立的質(zhì)量控制方法及限度。無法定標(biāo)準(zhǔn)的輔料，說明是否按照相關(guān)技術(shù)要求進行了研究及申報，簡述結(jié)果。

　　簡述放大生產(chǎn)樣品的批次、規(guī)模、質(zhì)量檢查結(jié)果等，說明工藝是否穩(wěn)定、合理、可行。

　　9.1.4 藥品標(biāo)準(zhǔn)

　　簡述藥品標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容。說明含量測定的批次、擬定的含量限度及確定依據(jù)。說明對照品的來源及純度等。

　　說明非法定來源的對照品是否經(jīng)法定部門進行了標(biāo)定。

　　9.1.5 穩(wěn)定性研究

　　簡述穩(wěn)定性研究結(jié)果，包括考察樣品的批次、時間、方法、考察指標(biāo)與結(jié)果、直接接觸藥品的包裝材料和容器等。評價樣品的穩(wěn)定性，擬定有效期及貯藏條件。

　　9.1.6 說明書、包裝、標(biāo)簽

　　明確直接接觸藥品的包裝材料和容器，說明是否提供了其注冊證或核準(zhǔn)編號，以及藥品標(biāo)準(zhǔn)。簡述說明書、包裝、標(biāo)簽中【成份】、【性狀】、【規(guī)格】、【貯藏】、【包裝】、【有效期】等內(nèi)容。

　　9.2 分析與評價

　　對藥材資源評估、制備工藝、質(zhì)量控制、穩(wěn)定性等研究的結(jié)果進行總結(jié)，分析各項研究結(jié)果之間的聯(lián)系。結(jié)合經(jīng)典名方在歷史上臨床應(yīng)用文獻研究結(jié)果等，分析藥學(xué)研究結(jié)果與藥品的安全性、有效性之間的相關(guān)性。評價工藝可行性、質(zhì)量可控性和經(jīng)典名方制劑的穩(wěn)定性。

　　9.3 “標(biāo)準(zhǔn)煎液”標(biāo)準(zhǔn)

　　提供已批準(zhǔn)的“標(biāo)準(zhǔn)煎液”標(biāo)準(zhǔn)。

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　　10. 藥材

　　10.1 處方藥味

　　以列表的形式匯總處方中各個藥味的來源、相關(guān)證明文件以及執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)。相關(guān)示例如下：

表1. 處方藥味列表

　　提供資料說明藥材的基原(包括科名、中文名、拉丁學(xué)名)、藥用部位、產(chǎn)地(經(jīng)緯度)、采收期、產(chǎn)地加工和保存方法、是否種植/養(yǎng)殖(人工生產(chǎn))、品種或栽培種名稱。對于藥材基原易混淆品種，均需提供藥材基原鑒定報告。多基原的藥材須固定基原，并選用與“標(biāo)準(zhǔn)煎液”相同基原的藥材。

　　源于野生資源的藥材，需提交生態(tài)環(huán)境、形態(tài)描述、生長特征等信息。

　　藥材質(zhì)量隨產(chǎn)地不同而有較大變化時，應(yīng)固定產(chǎn)地, 提倡使用道地藥材。藥材質(zhì)量隨采收期不同而明顯變化時，應(yīng)固定采收期。

　　應(yīng)遵循中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GAP)進行中藥材的種植、養(yǎng)殖和生產(chǎn)。

　　10.2 資源評估報告

　　藥材資源評估是指生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)自身的產(chǎn)能對一定時間段內(nèi)所使用藥材資源的預(yù)計消耗量與預(yù)計可獲得量之間的關(guān)系以及產(chǎn)品生產(chǎn)對藥材資源可持續(xù)利用可能造成的影響進行科學(xué)評估的過程。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在立項、研制、上市后的不同階段開展藥材資源評估和數(shù)據(jù)、結(jié)論。

　　藥材資源評估內(nèi)容及其評估結(jié)論的有關(guān)說明詳見《中藥資源評估技術(shù)指導(dǎo)原則》。

　　10.3 藥材的質(zhì)量評價

　　開展藥材、飲片及“標(biāo)準(zhǔn)煎液”的質(zhì)量概貌研究，綜合考慮藥材-飲片-“標(biāo)準(zhǔn)煎液”的相關(guān)性，確定該藥材的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，據(jù)此建立相應(yīng)的質(zhì)量評價指標(biāo)和評價方法，確定科學(xué)合理的藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

　　質(zhì)量概貌系指對藥品質(zhì)量屬性的總體描述，它綜合考慮藥品的安全性和有效性，并在理論上能夠確保藥品達到預(yù)期的質(zhì)量要求。質(zhì)量屬性系指那些影響藥品安全性、有效性或一致性的物理、化學(xué)、生物活性等特性;而關(guān)鍵質(zhì)量屬性系指對藥品質(zhì)量會產(chǎn)生較大影響的質(zhì)量屬性。

　　10.3.1 質(zhì)量評價指標(biāo)

　　藥材的質(zhì)量評價指標(biāo)應(yīng)與相應(yīng)“標(biāo)準(zhǔn)煎液”的質(zhì)量及臨床療效有較好的相關(guān)性，且盡可能滿足可測、準(zhǔn)確、耐用和低成本的需求。鼓勵進行DNA條形碼及生物活性檢測的探索性研究和應(yīng)用。

　　藥材的質(zhì)量評價指標(biāo)通常包括：

　　(1)定性指標(biāo)，如基原、藥用部位、產(chǎn)地、采收時間、產(chǎn)地加工、性狀、有效/指標(biāo)成分等;

　　(2)定量指標(biāo)，如有效/指標(biāo)成分含量，水分、雜質(zhì)、農(nóng)殘、重金屬和有害元素、真菌毒素等外源污染限量等。如不進行檢測，應(yīng)當(dāng)提供充分的理由。

　　10.3.2 標(biāo)準(zhǔn)

　　處方藥味首先應(yīng)符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)，包括《中國藥典》及原部頒中藥材標(biāo)準(zhǔn)。同時要建立不低于國家標(biāo)準(zhǔn)的企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。

　　企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的建立要做到切實達到控制相關(guān)中藥材的質(zhì)量，制劑質(zhì)量評價中的關(guān)鍵質(zhì)量風(fēng)險點在藥材標(biāo)準(zhǔn)中未建立控制指標(biāo)難以保證質(zhì)量要求的必須重新完善藥材標(biāo)準(zhǔn)，建立相關(guān)控制方法和指標(biāo)，并提供標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明，采用新標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的須提供實物標(biāo)準(zhǔn)和文字標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)資料，并按相關(guān)法規(guī)申報。對藥材中可能含有的農(nóng)殘、真菌毒素、重金屬和有害元素等外源性雜質(zhì)，應(yīng)結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原則要求，建立標(biāo)準(zhǔn)控制限度。

　　10.3.3 質(zhì)量分析

　　針對不少于3個產(chǎn)地的不少于15批次藥材的質(zhì)量屬性進行分析。說明藥材產(chǎn)地、采收期、產(chǎn)地加工等的質(zhì)量風(fēng)險點。

　　10.4 藥材的檢驗報告書

　　應(yīng)提供處方藥材的檢驗報告書。

　　10.5 參考文獻

　　提供引用文獻和文件的出處。

　　11. 飲片炮制

　　飲片的炮制方法應(yīng)與該經(jīng)典名方的古代醫(yī)籍記載一致，并提供藥材產(chǎn)地初加工、藥材凈制、切制、炮炙等詳細過程以及炮制工藝路線的主要具體參數(shù)。

　　11.1 藥材產(chǎn)地加工

　　描述藥材產(chǎn)地加工的方法及主要工藝參數(shù)。對鮮藥材進行切制等處理的，應(yīng)說明原因并明確加工后藥材的規(guī)格。

　　11.2 炮制方法及參數(shù)的確定

　　11.2.1 藥材凈制

　　經(jīng)凈制的藥材，應(yīng)描述藥材凈制的方法，如挑選、風(fēng)選、水選、篩選、剪、切、刮、削、剔除、刷、擦、碾、撞、抽、壓榨等，凈制處理后的藥材應(yīng)符合藥用要求。

　　11.2.2 藥材切制

　　經(jīng)切制的藥材，應(yīng)說明切制類型和規(guī)格確定的依據(jù)，切制前需經(jīng)過軟化處理的，需明確軟化時間、吸水量、溫度、浸潤設(shè)備的技術(shù)參數(shù)等可能造成有效成份損失或破壞的影響因素。

　　11.2.3 藥材炮炙

　　經(jīng)炮炙的藥材，應(yīng)明確炮炙方法(如炒、炙、煨、煅、蒸、煮、燙、燉、制霜、水飛等)及具體工藝參數(shù)，加輔料炮炙的，應(yīng)明確輔料來源、種類、用量及執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)等情況。應(yīng)提供炮制規(guī)范正文復(fù)印件。

　　11.3 質(zhì)量評價

　　開展藥材、飲片及“標(biāo)準(zhǔn)煎液”的質(zhì)量概貌研究，綜合考慮藥材-飲片-“標(biāo)準(zhǔn)煎液”的相關(guān)性確定該飲片的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，據(jù)此建立相應(yīng)的質(zhì)量評價指標(biāo)和評價方法，確定科學(xué)合理的飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

　　11.3.1 質(zhì)量評價指標(biāo)

　　飲片的質(zhì)量評價指標(biāo)應(yīng)與相應(yīng)“標(biāo)準(zhǔn)煎液”的質(zhì)量及臨床療效有較好的相關(guān)性，并與相應(yīng)“標(biāo)準(zhǔn)煎液”及藥材的質(zhì)量評價指標(biāo)有較好地對應(yīng)關(guān)系。鼓勵進行DNA條形碼及生物活性檢測的探索性研究和應(yīng)用。

　　飲片的質(zhì)量評價指標(biāo)通常包括：

　　(1)定性指標(biāo)，如藥材來源、基原、性狀、有效/指標(biāo)成分等;

　　(2)定量指標(biāo)，如有效/指標(biāo)成分含量，水分、雜質(zhì)、農(nóng)殘、重金屬和有害元素、真菌毒素等外源污染限量等。如不進行檢測，應(yīng)當(dāng)提供充分的理由。

　　11.3.2 標(biāo)準(zhǔn)

　　經(jīng)典名方制劑使用飲片應(yīng)根據(jù)原方出處記載的炮制方法進行炮制，并應(yīng)符合現(xiàn)行版《中國藥典》炮制通則的有關(guān)規(guī)定。

　　應(yīng)建立不低于國家標(biāo)準(zhǔn)的企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。飲片企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的建立要做到切實達到控制相關(guān)飲片的質(zhì)量，制劑質(zhì)量評價中的關(guān)鍵質(zhì)量風(fēng)險點在飲片標(biāo)準(zhǔn)中未建立控制指標(biāo)難以保證質(zhì)量要求的必須重新完善飲片標(biāo)準(zhǔn)，建立相關(guān)控制方法和指標(biāo)，并提供標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明，其余同藥材。

　　11.3.3 質(zhì)量分析

　　依據(jù)企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)分析不少于3個產(chǎn)地的15批次飲片;若未按照國家標(biāo)準(zhǔn)進行炮制的飲片，應(yīng)從原藥材開始進行不少于3個產(chǎn)地的15批次炮制過程研究，并對飲片進行質(zhì)量分析。說明炮制工藝各環(huán)節(jié)及參數(shù)等，研究建立內(nèi)控的飲片炮制規(guī)范或飲片藥品標(biāo)準(zhǔn)。

　　11.3.4 提供飲片的檢驗報告書。

　　11.4 參考文獻

　　提供引用文獻和文件的出處。

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　　12. 工藝研究

　　經(jīng)典名方制劑的制備，原則上以古籍中記載的制備方法為依據(jù)制備，除成型工藝外，其余應(yīng)與組方出處保持基本一致。在生產(chǎn)工藝研究中，應(yīng)確定和識別關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵物料屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)，采用合理的實驗設(shè)計，建立關(guān)鍵物料屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)與關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)系，提高生產(chǎn)過程的穩(wěn)健性，建立相應(yīng)過程控制方法，確保批間質(zhì)量基本一致及可追溯。

　　12.1 處方：提供1000個制劑單位的處方組成。

　　12.2 制法：

　　應(yīng)開展生產(chǎn)試驗，利用企業(yè)的生產(chǎn)設(shè)備生產(chǎn)3批以上經(jīng)典名方制劑，根據(jù)企業(yè)生產(chǎn)設(shè)備和規(guī)模試驗或驗證批次數(shù)據(jù)，結(jié)合研發(fā)試驗批次數(shù)據(jù)綜合評價，確定各項生產(chǎn)工藝參數(shù)，明確生產(chǎn)過程質(zhì)控點及控制方法，建立生產(chǎn)工藝規(guī)程。

　　提供經(jīng)典名方制劑的工藝流程圖以及各工藝步驟的研究資料，藥學(xué)研究須與“標(biāo)準(zhǔn)煎液”進行對比分析。

　　12.2.1 制備工藝流程圖

　　按照制備工藝步驟提供完整、直觀、簡潔的工藝流程圖，應(yīng)涵蓋所有的工藝步驟，標(biāo)明主要工藝參數(shù)。

　　12.2.2 詳細制備方法

　　以中試批次為代表，按單元操作過程描述工藝(包括包裝步驟)，明確操作流程、工藝參數(shù)和范圍。在描述各單元操作時，應(yīng)結(jié)合不同劑型、工藝的特點關(guān)注主要工藝步驟與參數(shù)。

　　12.3 劑型及產(chǎn)品組成：

　　(1)說明具體的劑型和規(guī)格，規(guī)格項下需明確單位劑量中的飲片量。以表格的方式列出單位劑量產(chǎn)品的處方組成，列明各藥物及輔料在處方中的作用，執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)。對于制劑工藝中用到但最終去除的溶劑也應(yīng)列出。

表2. 單位劑量產(chǎn)品的處方組成

　　(2)說明產(chǎn)品所使用的包裝材料及容器。

　　12.4 生產(chǎn)工藝研究資料

　　提取、濃縮、干燥等工藝條件研究內(nèi)容和相關(guān)要求詳見《中藥、天然藥物提取純化工藝研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。另外，生產(chǎn)工藝與生產(chǎn)設(shè)備密切相關(guān)，應(yīng)樹立生產(chǎn)設(shè)備是為藥品質(zhì)量服務(wù)的理念，生產(chǎn)設(shè)備的選擇應(yīng)符合生產(chǎn)工藝的要求。

　　生產(chǎn)工藝研究的目標(biāo)是與“標(biāo)準(zhǔn)煎液”的質(zhì)量屬性保持盡量一致。選擇至少三項指標(biāo)，包括出膏率、指紋圖譜相似度、多指標(biāo)成分含量及其轉(zhuǎn)移率，均應(yīng)在“標(biāo)準(zhǔn)煎液”規(guī)定的范圍內(nèi)。

　　12.4.1 中藥飲片前處理工藝

　　(1)切制

　　中藥飲片需進行切制處理的，應(yīng)詳細說明切制的類型和規(guī)格，切制前需經(jīng)過軟化處理的，需明確軟化時間、吸水量、溫度、浸潤設(shè)備的工藝參數(shù)等可能造成有效成分損失或破壞的影響因素。

　　(2)粉碎

　　中藥飲片需進行粉碎處理的，應(yīng)詳細說明粉碎的方式方法、粉碎粒度及依據(jù)，并注意出粉率。含揮發(fā)性成分的藥材應(yīng)注意粉碎溫度;含糖、膠質(zhì)或蛋白(如動物藥)較多且質(zhì)地柔軟的藥材應(yīng)注意粉碎方法。

　　12.4.2 提取工藝研究

　　采用的工藝路線應(yīng)與經(jīng)典名方的傳統(tǒng)中藥工藝路線相同。

　　12.4.2.1 提取工藝描述

　　描述提取工藝流程、主要工藝參數(shù)及范圍等。

　　12.4.2.2 工藝條件考察

　　提供主要工藝參數(shù)的確定依據(jù)，如：提取等工藝參數(shù)的考察試驗方法、考察指標(biāo)、驗證試驗等。生產(chǎn)工藝參數(shù)范圍的確定應(yīng)有相關(guān)研究數(shù)據(jù)支持。

　　12.4.3 濃縮

　　12.4.3.1 濃縮工藝描述

　　描述濃縮工藝方法、主要工藝參數(shù)及范圍、生產(chǎn)設(shè)備等。

　　12.4.3.2 濃縮工藝研究

　　提供濃縮工藝方法、主要工藝參數(shù)的確定依據(jù)，如考察試驗方法、考察指標(biāo)、驗證試驗等。生產(chǎn)工藝參數(shù)范圍的確定應(yīng)有相關(guān)研究數(shù)據(jù)支持。

　　12.4.4 干燥

　　12.4.4.1 干燥工藝描述

　　描述干燥工藝方法、主要工藝參數(shù)及范圍、生產(chǎn)設(shè)備等。

　　12.4.4.2 干燥工藝研究

　　提供干燥工藝方法以及主要工藝參數(shù)的確定依據(jù)，如考察試驗方法、考察指標(biāo)、驗證試驗等。關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍的確定應(yīng)有相關(guān)研究數(shù)據(jù)支持。

　　12.4.5 制劑成型工藝

　　劑型選擇應(yīng)與古籍記載一致，古籍記載為湯劑的可以制成顆粒劑。相關(guān)研究內(nèi)容和相關(guān)要求詳見《中藥、天然藥物制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。

　　12.4.5.1 制劑成型工藝描述

　　描述制劑成型工藝流程、主要工藝參數(shù)及范圍等。

　　12.4.5.2 制劑處方前研究(中間體的特性研究)

　　提供詳細的中間體特性研究資料。制定并提供中間體的標(biāo)準(zhǔn)。

　　12.4.5.3 輔料研究

　　提供詳細的輔料篩選研究資料。

　　12.4.5.4 制劑處方篩選研究

　　提供詳細的制劑處方篩選研究資料，通過處方篩選研究，初步確定制劑處方組成，明確所用輔料的種類、型號、規(guī)格、用量等。

　　12.4.5.5 制劑成型工藝研究

　　提供詳細的制劑成型工藝研究資料。

　　12.4.5.6 制劑相關(guān)特性

　　對與制劑性能相關(guān)的理化性質(zhì)，如水分、溶化性等進行分析。

　　12.4.5.7 制劑成型工藝的優(yōu)化

　　制劑成型工藝研究應(yīng)當(dāng)考慮大生產(chǎn)制劑設(shè)備的可行性、適應(yīng)性。在制劑研究過程中，特定的制劑技術(shù)和設(shè)備往往可能對成型工藝，以及所使用輔料的種類、用量產(chǎn)生很大影響，應(yīng)確定并建立這些關(guān)鍵工藝參數(shù)和關(guān)鍵物料屬性與關(guān)鍵質(zhì)量屬性間的關(guān)系，確定允許的波動范圍，以減少批間質(zhì)量差異，保證藥品的安全、有效及其質(zhì)量的一致。

　　制劑生產(chǎn)工藝進行優(yōu)化的，應(yīng)重點描述工藝研究的主要變更(包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)等的變化)及相關(guān)的支持性驗證研究。

　　匯總研發(fā)過程中代表性批次(包括但不限于中試放大批等)的樣品情況，包括：批號、生產(chǎn)時間及地點、批規(guī)模、用途(如用于穩(wěn)定性試驗等)、分析結(jié)果(例如含量及其他主要質(zhì)量指標(biāo))。示例如下，當(dāng)不同批次的得率有較大差異時，應(yīng)分析造成這種差異的原因，同時應(yīng)分析得率差異對關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響。

表3. 批分析匯總

　　12.5 工藝驗證

　　12.5.1 生產(chǎn)商

　　根據(jù)實際情況填寫。

　　12.5.2 批處方

　　以表格的方式列出中試放大規(guī)模產(chǎn)品的批處方組成，列明各藥味及輔料執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)。

　　處方飲片的投料方式可采用混批投料(即對飲片進行質(zhì)量均一化處理后投料)。要求：所用飲片質(zhì)量可追溯，混批調(diào)配的指標(biāo)合理(如指紋圖譜、浸出物及指標(biāo)成分含量等)。

表4. 批處方組成

　　12.5.3 工藝描述

　　按單元操作過程描述中試批次樣品的工藝(包括包裝步驟)，明確操作流程、工藝參數(shù)和范圍。

　　12.5.4 輔料、生產(chǎn)過程中所用材料

　　以列表的形式匯總所用輔料、生產(chǎn)過程中所用材料的來源、相關(guān)證明文件以及執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)。相關(guān)示例如下：

表5. 輔料、生產(chǎn)過程中所用材料

　　提供輔料、生產(chǎn)過程中所用材料生產(chǎn)商的檢驗報告以及制劑生產(chǎn)商對所用輔料、生產(chǎn)過程中所用材料的檢驗報告。

　　如對輔料制定了內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)提供內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。

　　12.5.5 主要生產(chǎn)設(shè)備

　　提供生產(chǎn)過程中所用主要生產(chǎn)設(shè)備的信息，如提取罐、濃縮罐等型號、生產(chǎn)廠、關(guān)鍵技術(shù)參數(shù);過濾濾器的種類和孔徑;配液、灌裝容器規(guī)格等。

　　12.5.6 關(guān)鍵步驟工藝和提取物(中間體)的控制

　　列出所有關(guān)鍵步驟工藝及其工藝參數(shù)控制范圍。提供研究結(jié)果支持關(guān)鍵步驟工藝確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。

　　列出中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，包括項目、方法和限度，必要時提供方法學(xué)驗證資料。明確中間體(如浸膏等)的得率范圍。

　　12.5.7 生產(chǎn)數(shù)據(jù)

　　應(yīng)提供連續(xù)3批穩(wěn)定的數(shù)據(jù)，包括批號、投料量、半成品量、輔料量、成品量、成品率等。

　　12.5.8 成品檢驗結(jié)果

　　提供成品自檢結(jié)果。與樣品含量測定相關(guān)的藥材，應(yīng)提供所用藥材與樣品含量測定數(shù)據(jù)，并計算轉(zhuǎn)移率。

　　12.6 參考文獻

　　提供引用文獻和文件的出處。

　　13. 非臨床安全性試驗用樣品

　　非臨床安全性試驗用樣品，應(yīng)采用中試或中試以上規(guī)模的樣品。應(yīng)提供制備非臨床安全性試驗用樣品的原料、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗報告以及樣品的批生產(chǎn)記錄。

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　　14. 藥品標(biāo)準(zhǔn)研究

　　14.1 藥品標(biāo)準(zhǔn)概述

　　為了有效控制經(jīng)典名方制備各環(huán)節(jié)的質(zhì)量，應(yīng)開展藥材、飲片及經(jīng)典名方制劑的質(zhì)量概貌研究，確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性，確保經(jīng)典名方制劑批間質(zhì)量基本一致及可追溯。

　　標(biāo)準(zhǔn)研究應(yīng)符合“《中國藥典》中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究制定技術(shù)要求”中的有關(guān)規(guī)定。經(jīng)典名方制劑需同時建立藥材飲片、中間體和成品標(biāo)準(zhǔn)，并與“標(biāo)準(zhǔn)煎液”進行對比，質(zhì)量水平不得低于“標(biāo)準(zhǔn)煎液”的要求。需提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明，并提供藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)及有關(guān)資料。

　　14.2 藥品標(biāo)準(zhǔn)項目

　　藥品標(biāo)準(zhǔn)包括但不局限以下項目：外觀性狀、鑒別、含量、指紋圖譜或特征圖譜、檢查以及制劑通則的有關(guān)要求。

　　14.3 關(guān)注事項：

　　14.3.1 藥品標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)：藥品標(biāo)準(zhǔn)項目應(yīng)與“標(biāo)準(zhǔn)煎液”的制備工藝及臨床療效有較好的相關(guān)性，且盡可能滿足可測、準(zhǔn)確、耐用和低成本的需求。需要說明各質(zhì)控項目設(shè)定的緣由，總結(jié)分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據(jù)，未納入標(biāo)準(zhǔn)項目的考量及確定依據(jù)。

　　14.3.2 保障不同批次藥品穩(wěn)定均一的措施：建議建立指紋圖譜或特征圖譜等方法，鼓勵進行生物活性檢測的探索研究，以盡可能通過檢驗反映產(chǎn)品的整體質(zhì)量狀況。藥品標(biāo)準(zhǔn)中的含量測定限度等質(zhì)量要求應(yīng)有合理的范圍，一般可采用試驗用多批樣品的實際含量為依據(jù)確定合理的含量限度范圍。

　　14.3.3 對照品：在經(jīng)典名方研制過程中如果使用了《中國藥典》對照品，應(yīng)說明來源并提供說明書和批號。在研制過程中如果使用了自制對照品，應(yīng)提供對照品在中國食品藥品檢定研究院進行標(biāo)定的證明資料。

　　14.4 化學(xué)成分及關(guān)鍵質(zhì)量屬性研究

　　14.4.1 化學(xué)成分研究文獻資料綜述

　　提供經(jīng)典名方原料及湯劑的化學(xué)成分研究的文獻資料，分析說明與提取工藝、制劑生產(chǎn)、制劑性能相關(guān)的主要化學(xué)成分及其理化性質(zhì)。

　　14.4.2 確證化學(xué)組分的研究資料

　　提供經(jīng)典名方化學(xué)成分研究的試驗資料，包括化學(xué)成分的系統(tǒng)研究(提取、分離、結(jié)構(gòu)鑒別等)和分析研究資料及相關(guān)圖譜等。

　　14.4.3 關(guān)鍵質(zhì)量屬性的研究資料

　　提供試驗資料，明確影響安全、有效、質(zhì)量批間一致的理化、生物活性指標(biāo)的測定方法及限度，分析說明經(jīng)典名方制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性及其影響因素。

表6. 經(jīng)典名方制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性匯總表

　　14.5 質(zhì)量研究

　　提供質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻資料。一般包括以下內(nèi)容：

　　(1)分析方法：列明藥品標(biāo)準(zhǔn)中各項目的檢查方法。

表7. 藥品標(biāo)準(zhǔn)中各項目的檢查方法

　　(2)分析方法的驗證

　?、?列入標(biāo)準(zhǔn)項目的分析方法學(xué)驗證

　　按照現(xiàn)行版《中國藥典》中有關(guān)的指導(dǎo)原則逐項提供方法學(xué)驗證資料，并提供相關(guān)驗證數(shù)據(jù)和圖譜。

　　② 未列入標(biāo)準(zhǔn)項目的分析方法學(xué)驗證

　　按照現(xiàn)行版《中國藥典》中有關(guān)的指導(dǎo)原則逐項提供方法學(xué)驗證資料，并提供相關(guān)驗證數(shù)據(jù)和圖譜。

　　(3)外源性污染物分析

　　對于可能含有的農(nóng)殘、重金屬、砷鹽、真菌毒素、溶劑殘留、樹脂殘留等雜質(zhì)，分析雜質(zhì)的產(chǎn)生來源，結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原則要求，控制限度。對于最終質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中是否進行控制以及控制的限度，應(yīng)提供依據(jù)。

　　14.6 樣品檢驗報告書

　　申報生產(chǎn)時提供連續(xù)3批樣品的檢驗報告。

　　14.7 參考文獻

　　提供引用文獻和文件的出處。

　　15. 穩(wěn)定性研究

　　15.1 穩(wěn)定性總結(jié)

　　總結(jié)所進行的穩(wěn)定性研究的樣品情況、考察條件、考察指標(biāo)和考察結(jié)果，并提出貯存條件和有效期。示例如下：

　　(1)試驗樣品

表8. 樣品情況

　　注：穩(wěn)定性研究需采用中試或者中試以上規(guī)模的樣品進行研究。

　　(2)研究內(nèi)容

表9. 常規(guī)穩(wěn)定性考察結(jié)果

　　填表說明：

　　1)影響因素試驗的“結(jié)論”項中需概述樣品對光照、溫度、濕度等哪些因素比較敏感，哪些因素較為穩(wěn)定，作為評價貯藏條件合理性的依據(jù)之一。

　　2)“分析方法及其驗證”項需說明采用的方法是否為已驗證并列入藥品標(biāo)準(zhǔn)的方法。如所用方法和藥品標(biāo)準(zhǔn)中所列方法不同，或藥品標(biāo)準(zhǔn)中未包括該項目，應(yīng)在上表中明確方法驗證資料在申報資料中的位置。(3)研究結(jié)論

表10.穩(wěn)定性研究結(jié)論

　　15.2 穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)

　　以表格形式提供穩(wěn)定性研究的具體結(jié)果，并將穩(wěn)定性研究中的相關(guān)圖譜作為附件。

　　15.2.1 影響因素試驗

表11. 影響因素試驗

　　批號：（一批樣品） 批量： 規(guī)格：

　　說明：影響因素試驗的要求詳見《中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。

　　15.2.2 加速試驗

表12. 加速試驗

　　批號1：（三批樣品）批量：規(guī)格：包裝：考察條件：

　　說明：加速試驗的要求詳見《中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。

　　15.2.3 長期試驗

表13. 長期試驗

　　批號1：（三批樣品）批量：規(guī)格：包裝：考察條件：

　　說明：長期試驗的要求詳見《中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。

　　15.3 包裝材料的選擇

　　(1)包材類型、來源及相關(guān)證明文件：

表14. 包裝材料

　　注1：關(guān)于包材類型，需寫明結(jié)構(gòu)材料、規(guī)格等。

　　例如，鋁塑泡罩包裝，組成為：3.2VC/鋁、3.2VC/3.2E/3.2 VDC/鋁、3.2VC/3.2VDC/鋁;

　　復(fù)合膜袋包裝，組成為：聚酯/鋁/聚乙烯復(fù)合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯復(fù)合膜袋。

　　注2：表中的配件一欄應(yīng)包括所有使用的直接接觸藥品的包材配件。

　　提供包材的檢驗報告(可來自包材生產(chǎn)商或供應(yīng)商)。

　　(2)闡述包材的選擇依據(jù)。直接接觸藥品的包裝材料的選擇應(yīng)符合《藥品包裝材料、容器管理辦法》(暫行)、《藥品包裝、標(biāo)簽規(guī)范細則》(暫行)及相關(guān)要求，提供相應(yīng)的注冊證明和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。在選擇直接接觸藥品的包裝材料時，應(yīng)對同類藥品及其包裝材料進行相應(yīng)的文獻調(diào)研，證明選擇的可行性，并結(jié)合藥品穩(wěn)定性研究進行相應(yīng)的考察。

　　(3)描述針對所選用包材進行的支持性研究。在某些特殊情況或文獻資料不充分的情況下，應(yīng)加強藥品與直接接觸藥品的包裝材料的相容性考察。采用新的包裝材料，在包裝材料的選擇研究中除應(yīng)進行穩(wěn)定性實驗需要進行的項目外，還應(yīng)增加相應(yīng)的特殊考察項目。

　　15.4 上市后的穩(wěn)定性研究

　　申報生產(chǎn)時，應(yīng)承諾對上市后生產(chǎn)的前3批產(chǎn)品進行長期留樣穩(wěn)定性考察，并對每年生產(chǎn)的至少1批產(chǎn)品進行長期留樣穩(wěn)定性考察。

　　提供后續(xù)穩(wěn)定性研究方案。

　　15.5 參考文獻

　　提供引用文獻和文件的出處。

　　(三)非臨床安全性研究

　　16. 非臨床安全性研究資料綜述

　　經(jīng)典名方制劑的非臨床安全性研究應(yīng)按照現(xiàn)行中藥復(fù)方制劑非臨床安全性研究的技術(shù)要求，在通過GLP認(rèn)證的機構(gòu)進行，應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行GLP規(guī)范。非臨床安全性研究綜述應(yīng)為所申請藥物的非臨床安全性評估提供綜合性和關(guān)鍵性評價。

　　16.1 非臨床安全性研究總結(jié)

　　簡要歸納非臨床安全性研究的主要結(jié)果，按以下順序進行總結(jié)：非臨床安全性研究概述、安全藥理學(xué)試驗、單次給藥毒性試驗、重復(fù)給藥毒性試驗、遺傳毒性試驗、生殖毒性試驗、致癌性試驗、制劑安全性試驗(刺激性、溶血性、過敏性試驗等)、其他毒性試驗、試驗結(jié)果討論和結(jié)論，并附列表總結(jié)。

　　16.2 綜合概述和結(jié)論

　　對非臨床安全性研究進行綜合評估。分析各項非臨床安全性試驗結(jié)果，綜合分析及評價各項試驗結(jié)果之間的相關(guān)性，種屬和性別的差異性。通過以上分析，綜合現(xiàn)有的非臨床安全性研究資料，分析說明是否支持申請品種的上市申請。

　　17. 安全藥理學(xué)試驗資料及文獻資料

　　根據(jù)需要進行安全藥理學(xué)試驗。可以用文獻綜述代替試驗研究。

　　18. 單次給藥毒性試驗資料及文獻資料

　　可進行至少一種動物的單次給藥毒性試驗。

　　19. 重復(fù)給藥毒性試驗資料及文獻資料

　　可先進行一種動物(嚙齒類)重復(fù)給藥毒性試驗，當(dāng)發(fā)現(xiàn)明顯毒性時，為進一步研究毒性情況，再進行第二種動物(非嚙齒類)的重復(fù)給藥毒性試驗。若適用人群包括兒童，還應(yīng)提供支持相應(yīng)兒童年齡段的幼齡動物重復(fù)給藥毒理學(xué)試驗資料。

　　20. 過敏性(局部、全身和光敏毒性)、溶血性和局部(血管、皮膚、粘膜、肌肉等)刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗資料和文獻資料

　　若制劑為經(jīng)皮膚、粘膜、腔道等非口服途徑給藥，需要根據(jù)給藥途徑及制劑特點提供相應(yīng)的特殊安全性試驗資料，如：研究對用藥局部產(chǎn)生的毒性(如刺激性、局部過敏性等)、對全身產(chǎn)生的毒性(如全身過敏性、溶血性等)。

　　21. 遺傳毒性試驗資料及文獻資料

　　若重復(fù)給藥毒性試驗中發(fā)現(xiàn)有異常增生、處方中含有高度懷疑的遺傳毒性的藥味或成分等，應(yīng)根據(jù)具體情況提供相應(yīng)的遺傳毒性研究資料。

　　用于育齡人群并可能對生殖系統(tǒng)及其功能產(chǎn)生影響的藥物(如治療性功能障礙藥、促精子生成藥、促孕藥、保胎藥、圍產(chǎn)期用藥、具有性激素樣作用或有細胞毒作用等的藥物)，應(yīng)進行遺傳毒性試驗。在上市前，應(yīng)完成標(biāo)準(zhǔn)組合的遺傳毒性試驗;若出現(xiàn)可疑或陽性試驗結(jié)果，應(yīng)進一步進行其他相關(guān)試驗。

　　22. 生殖毒性試驗資料及文獻資料

　　用于育齡人群并可能對生殖系統(tǒng)及其功能產(chǎn)生影響的藥物(如治療性功能障礙藥、促精子生成藥、促孕藥、保胎藥、圍產(chǎn)期用藥、具有性激素樣作用或有細胞毒作用等的藥物)以及遺傳毒性試驗陽性、重復(fù)給藥毒性試驗中發(fā)現(xiàn)對生殖系統(tǒng)有明顯影響的藥物，應(yīng)根據(jù)具體情況提供相應(yīng)的生殖毒性研究資料。

　　23. 致癌試驗資料及文獻資料

　　若在重復(fù)給藥毒性試驗或其他毒性試驗中發(fā)現(xiàn)有細胞毒性或者對某些臟器生長有異常促進作用的，或者遺傳毒性試驗結(jié)果為陽性的，應(yīng)提供致癌性試驗。致癌性試驗資料一般應(yīng)在上市前提供。

　　24. 依賴性試驗資料及文獻資料

　　具有依賴性傾向的藥物，應(yīng)提供藥物依賴性試驗。

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