已上市中藥生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(全文)

　　為指導(dǎo)申請人對已上市中藥擬變更生產(chǎn)工藝開展研究，國家食品藥品監(jiān)督管理總局組織制定了《已上市中藥生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。為方便大家了解其詳細(xì)內(nèi)容，環(huán)球網(wǎng)校將已上市中藥生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(全文)分享如下：

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已上市中藥生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(全文)

　　一、概述

　　本指導(dǎo)原則主要用于指導(dǎo)申請人對已上市中藥擬變更生產(chǎn)工藝開展研究，是對《已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(一)》相關(guān)內(nèi)容的補(bǔ)充和完善。申請人應(yīng)當(dāng)根據(jù)生產(chǎn)工藝變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性可能產(chǎn)生的影響開展相應(yīng)的研究。

　　已上市中藥的工藝變更包括：生產(chǎn)工藝路線、方法、參數(shù)等變更。中藥生產(chǎn)工藝變更可能涉及藥材前處理(包括藥材凈制、切制、炮炙、粉碎、滅菌等)、提取、分離純化、濃縮、干燥、制劑成型等工藝的變更。其變更可能只涉及上述某一環(huán)節(jié)，也可能涉及多個環(huán)節(jié)。

　　根據(jù)中藥的特點，以及變更對藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或藥物吸收利用的影響程度，工藝變更可分為三類：I類變更屬于微小變更，其變更不會引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，對藥物的吸收利用不會產(chǎn)生明顯影響;Ⅱ類變更屬于中度變更，其變更對藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或?qū)λ幬锏奈绽糜杏绊?，但變化不?Ⅲ類變更屬于重大變更，其變更會引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變，或?qū)λ幬锏奈绽每赡墚a(chǎn)生明顯影響。無論何種類別的變更，都不應(yīng)對藥品的安全性、有效性產(chǎn)生負(fù)面影響。分類的目的是便于申請人有針對性地確定變更研究內(nèi)容，有效開展研究。但是，由于中藥的特殊性及工藝變更的復(fù)雜性，有時具體變更的類別界限可能不很清晰，需根據(jù)具體情況具體分析。

　　申請人作為變更研究的責(zé)任主體，需根據(jù)本指導(dǎo)原則的基本要求，以及藥品注冊管理的相關(guān)規(guī)定，結(jié)合產(chǎn)品的特點開展研究。本指導(dǎo)原則僅從技術(shù)評價角度闡述已上市中藥工藝變更在一般情況下應(yīng)進(jìn)行的相關(guān)研究。本指導(dǎo)原則所提及的各項研究的具體要求可參見相關(guān)指導(dǎo)原則。如果通過其他科學(xué)研究獲得充分的證據(jù)，證明工藝變更對藥品的安全性、有效性及質(zhì)量可控性不會產(chǎn)生負(fù)面影響，可以不必完全按本指導(dǎo)原則的要求進(jìn)行變更研究。

　　由于注射劑的特殊性，已上市注射劑的變更研究指導(dǎo)原則另行制定。

　　二、基本原則和要求

　　已上市中藥工藝變更研究一般應(yīng)遵循以下原則：

　　(一)“必要、科學(xué)、合理”原則

　　已上市中藥生產(chǎn)工藝變更應(yīng)體現(xiàn)變更的必要性、科學(xué)性、合理性。工藝變更的提出與研究是基于對擬變更工藝的了解，是以既往工藝研究階段以及實際生產(chǎn)過程中的研究和數(shù)據(jù)積累為基礎(chǔ)的。前期研究工作越系統(tǒng)、深入，生產(chǎn)過程中積累的數(shù)據(jù)越充分，對上市后的工藝變更研究越有幫助。如果在前期質(zhì)量設(shè)計階段，有相關(guān)研究數(shù)據(jù)，可以作為后期工藝變更研究的依據(jù)。申請人應(yīng)對其產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)過程、產(chǎn)品的性質(zhì)等有著全面和準(zhǔn)確的了解，應(yīng)當(dāng)清楚變更的原因、變更的程度，并以“質(zhì)量源于設(shè)計”的思路和理念開展生產(chǎn)工藝變更研究，發(fā)揮研究的主動性，研究建立全面、系統(tǒng)的質(zhì)量風(fēng)險管理體系。通過對變更前后產(chǎn)品質(zhì)量、穩(wěn)定性、生物學(xué)性質(zhì)等方面的研究，對研究結(jié)果進(jìn)行全面的分析、評估，說明變更的必要性、科學(xué)性和合理性。

　　生產(chǎn)工藝與生產(chǎn)設(shè)備密切相關(guān)。生產(chǎn)設(shè)備的選擇應(yīng)符合生產(chǎn)工藝的要求。應(yīng)樹立生產(chǎn)設(shè)備是為藥品質(zhì)量服務(wù)的理念。充分考慮為適應(yīng)生產(chǎn)設(shè)備而變更生產(chǎn)工藝的必要性及合理性。

　　(二)“安全、有效、質(zhì)量可控”原則

　　中藥所含化學(xué)成份通常比較復(fù)雜，其質(zhì)量的穩(wěn)定均一需要通過生產(chǎn)全過程的質(zhì)量控制來保證。中藥生產(chǎn)工藝的變更可能會引起物質(zhì)基礎(chǔ)或藥物吸收利用的變化，從而對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性帶來影響。產(chǎn)品生產(chǎn)工藝發(fā)生變更后，申請人需針對變更對藥品安全性、有效性及其質(zhì)量可控性的影響進(jìn)行全面評估。應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝變更的具體情況和變更的類別、制劑的性質(zhì)，以及變更對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度等綜合考慮設(shè)計研究內(nèi)容。

　　對于成份復(fù)雜的中藥制劑而言，工藝變更對藥品質(zhì)量的影響往往難以客觀評估。保持生產(chǎn)工藝與確證性臨床試驗用樣品的生產(chǎn)工藝一致，是保證上市藥品的質(zhì)量與臨床試驗用樣品一致，進(jìn)而保證藥品安全、有效的重要方法。工藝變更程度越大，上市藥品的藥用物質(zhì)或其吸收利用與臨床試驗用樣品的差異可能越大，上市藥品的安全性、有效性可能受到的影響越大。

　　如果藥品標(biāo)準(zhǔn)不能較好反映藥品質(zhì)量，僅依據(jù)藥品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行變更前后產(chǎn)品質(zhì)量的對比研究難以評估變更的影響，應(yīng)開展質(zhì)量及藥品標(biāo)準(zhǔn)研究工作，提高藥品標(biāo)準(zhǔn)對藥品質(zhì)量的可控性。中藥生產(chǎn)工藝變更研究應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點采用合適的檢測方法，如指紋圖譜(特征圖譜)、溶出度檢查、生物活性檢測等，進(jìn)行樣品質(zhì)量的對比研究，以反映變更前后產(chǎn)品質(zhì)量的一致性。

　　對已上市中藥的生產(chǎn)工藝變更要充分考慮可能帶來的風(fēng)險，任一環(huán)節(jié)的疏漏或缺失，均可能對藥品的安全、有效及質(zhì)量控制產(chǎn)生不良影響，應(yīng)加強(qiáng)系統(tǒng)研究和評估。

　　(三)研究用樣品的選擇

　　已上市中藥生產(chǎn)工藝變更的研究驗證一般應(yīng)采用能夠代表生產(chǎn)實際情況的樣品，生產(chǎn)工藝有重大改變等的變更研究應(yīng)采用生產(chǎn)規(guī)模樣品。變更前后藥品質(zhì)量比較研究，一般采用變更前3批生產(chǎn)規(guī)模樣品和變更后3批樣品進(jìn)行。變更后樣品穩(wěn)定性試驗，一般采用3批樣品進(jìn)行3—6個月加速試驗和長期穩(wěn)定性考察，并與變更前3批生產(chǎn)規(guī)模樣品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。

　　(四)關(guān)聯(lián)變更的研究

　　生產(chǎn)工藝與生產(chǎn)設(shè)備、藥用輔料、規(guī)格等密切相關(guān)，相互影響。生產(chǎn)工藝的某一項變更往往不是獨立發(fā)生的，可能涉及多種情況的變更。例如，制粒方式的變更可能同時伴隨藥液濃縮工藝、輔料及規(guī)格的變更等。為了敘述方便，本指導(dǎo)原則將一項變更伴隨或引發(fā)的其他變更稱之為關(guān)聯(lián)變更。

　　當(dāng)生產(chǎn)工藝變更同時發(fā)生藥用輔料或生產(chǎn)設(shè)備等關(guān)聯(lián)變更的，應(yīng)參照相應(yīng)指導(dǎo)原則開展研究。如關(guān)聯(lián)變更的變更類型不同，總體上應(yīng)按照技術(shù)要求較高的變更類型進(jìn)行研究。

　　(五)涉及毒性藥材制劑的要求

　　對于處方涉及毒性藥材制劑的變更，應(yīng)關(guān)注生產(chǎn)工藝變更對藥品安全性的影響，尤其應(yīng)關(guān)注以下幾類制劑變更的安全性，開展相關(guān)研究。(1)涉及大毒(劇毒)藥材【注1】的制劑;(2)涉及現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重毒性的藥材的制劑;(3)涉及有毒藥材【注2】，且為兒科用藥、妊娠期和哺乳期婦女用藥的制劑;(4)涉及孕婦禁用或慎用的藥材，且功能主治為妊娠期和哺乳期婦女用藥的制劑。地方藥材標(biāo)準(zhǔn)中藥材的毒性大小分類不一致的，以毒性高的分類標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)。

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　　三、中藥生產(chǎn)工藝變更分類

　　(一)總體考慮

　　本指導(dǎo)原則所列舉各類變更的具體情形是基于對中藥變更研究的一般考慮，僅供參考。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品特點開展相應(yīng)研究。研究對象不同，研究內(nèi)容也可有所區(qū)別。如有效成份制劑等，成份相對清楚，可直接根據(jù)變更前后藥用物質(zhì)及其吸收利用等的對比研究結(jié)果，確定變更類別。本指導(dǎo)原則中列舉的工藝變更情形主要適用于普通中藥制劑，對于處方涉及毒性藥材、生物活性強(qiáng)或安全窗較窄的中藥應(yīng)根據(jù)實際情況進(jìn)行相應(yīng)研究。

　　對于本指導(dǎo)原則中劃分為Ⅱ類或Ⅲ類變更的，如果有充分的研究數(shù)據(jù)顯示變更對藥物的物質(zhì)基礎(chǔ)以及吸收利用不會產(chǎn)生影響，則可按照Ⅰ類變更要求進(jìn)行研究。對于本指導(dǎo)原則中劃分為Ⅰ類變更的，如果研究數(shù)據(jù)顯示變更對藥物的物質(zhì)基礎(chǔ)或吸收利用可能產(chǎn)生影響，則應(yīng)按照Ⅱ類或Ⅲ類變更要求進(jìn)行研究。

　　(二)藥材前處理工藝變更分類

　　藥材的前處理是中藥生產(chǎn)的重要環(huán)節(jié)。藥材的前處理變更應(yīng)考察對投料用飲片、后續(xù)中間體及藥品制劑質(zhì)量的影響。

　　1.Ⅰ類變更

　　包括但不限于以下變更：

　　(1)不含熱敏性、揮發(fā)性成份的藥材變更粉碎的方法、設(shè)備等，但粉碎前后的粒度分布、粉碎得率等基本相同。

　　(2)變更提取用飲片的大小、形狀等，但對提取得率及藥用物質(zhì)無明顯影響。

　　(3)多種藥材單獨粉碎變更為混合后粉碎，如單獨粉碎的出粉率均較高，且變更前后的出粉率、粒度等變化不大。

　　2.Ⅱ類變更

　　包括但不限于以下變更內(nèi)容：

　　(1)含熱敏性、揮發(fā)性成份的藥材變更粉碎工藝，且受熱程度發(fā)生變化。

　　(2)藥材粉碎粒度由藥典中收載的一種粉末等級變更為藥典中收載的另一種粉末級別。

　　3.Ⅲ類變更

　　包括但不限于以下變更內(nèi)容：

　　(1)變更飲片炮炙方法，如處方中法半夏變更為姜半夏。

　　(2)原藥材或原粉增加60Co-γ射線輻照滅菌或微波滅菌。

　　(3)藥材粉碎的粒度由細(xì)粉變更為超微粉。

　　(三)提取純化工藝變更分類

　　本指導(dǎo)原則中的提取純化工藝除提取、純化外，還包括藥液的濃縮、干燥工藝。提取純化工藝直接影響中藥產(chǎn)品的物質(zhì)基礎(chǔ)。提取純化工藝發(fā)生變更后，需全面分析工藝變更對藥物成份種類、含量及物料性質(zhì)等的影響。當(dāng)變更涉及關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)或主要工藝參數(shù)時應(yīng)特別慎重。此外，提取溶劑用量的變更，一般按照Ⅲ類變更進(jìn)行研究，若提供充分的研究數(shù)據(jù)證明其變化不大，可按Ⅱ類變更進(jìn)行研究。

　　1.Ⅰ類變更

　　包括但不限于以下變更內(nèi)容：

　　(1)藥液靜置、過濾改為離心(或離心改為藥液靜置、過濾)，且藥液中的固形物及指標(biāo)成份含量不變。

　　(2)不含揮發(fā)性成份、熱敏性成份的提取液，在濃縮方法、參數(shù)及受熱程度不變的前提下，由“多次提取的提取液合并濃縮”變更為“每次提取液直接濃縮，在濃縮罐中混合”，或由“每次提取液直接濃縮，在濃縮罐中混合”變更為“多次提取的提取液合并濃縮”。

　　(3)不含揮發(fā)性成份、熱敏性成份的藥液縮短濃縮干燥的受熱時間或降低受熱溫度。

　　(4)不含揮發(fā)性成份、熱敏性成份的幾種浸膏(包括藥粉與浸膏)，由“幾種浸膏共同干燥(包括藥粉加入浸膏中共同干燥)”變更為“分別干燥”，或由“幾種浸膏分別干燥”變更為“共同干燥(包括藥粉加入浸膏中共同干燥)”。

　　(5)因生產(chǎn)設(shè)備、規(guī)模的改變而引起液體物料靜置存放的溫度、時間的變更，或濃縮、干燥所需時間等參數(shù)發(fā)生變更。

　　(6)在其他工藝參數(shù)不變的情況下，變更醇沉或水沉的時間，但醇沉或水沉上清液的相對密度、固形物及指標(biāo)成份含量等不變。

　　2.Ⅱ類變更

　　包括但不限于以下變更內(nèi)容：

　　(1)含揮發(fā)性成份、熱敏性成份的浸膏等物料變更受熱溫度或受熱時間等。

　　3.Ⅲ類變更

　　包括但不限于以下變更內(nèi)容：

　　(1)工藝路線改變，比如：

　　①飲片合并提取與分開提取的改變。

　　②提取溶媒種類的改變。

　?、蹞]發(fā)油提取變更為不提取揮發(fā)油。

　?、茉黾铀?或醇沉)工序等。

　?、輨h除提取或純化工序中的步驟。

　　(2)工藝方法改變，比如：

　?、偬崛》绞降淖兏?，如傳統(tǒng)提取工藝變更為超聲波提取或動態(tài)連續(xù)提取、煎煮提取變更為溫浸提取、熱回流提取變更為逆流提取、滲漉工藝變更為連續(xù)熱回流提取或靜態(tài)提取、揮發(fā)油提取工藝變更為超臨界萃取工藝或芳香水提取工藝等。

　?、诩兓椒ǖ淖兏?，如由醇沉變更為沉淀劑、澄清劑或膜分離純化，萃取工藝變更為大孔吸附樹脂、離子交換或硅膠等純化工藝。

　　(3)工藝參數(shù)改變，比如：

　?、僮兏崛〉娜苊綕舛取⒋螖?shù)、溫度或時間。

　?、谧兏汲?水沉工藝的主要工藝參數(shù)，如醇沉/水沉前藥液相對密度、醇沉含醇量/水沉加水量、醇沉/水沉溫度等。

　?、圩兏兓に囉贸吻鍎┓N類，如殼聚糖改為ZTC1+1澄清劑。

　　④變更柱層析純化工藝的主要工藝參數(shù)，如柱填料種類和型號、填料用量與上樣量的比例、洗脫溶媒種類及用量、洗脫液pH值、洗脫終點等。

　?、葑兏R界萃取工藝主要工藝參數(shù)，如萃取壓力、萃取溫度、萃取時間、流速、分離釜壓力、分離釜溫度等。

　　(四)成型工藝變更分類

　　成型工藝對中藥制劑的質(zhì)量、藥物成份的吸收利用及制劑穩(wěn)定性等具有重要影響。中藥成型工藝變更主要包括變更制劑的生產(chǎn)方法、工藝參數(shù)等。成型工藝變更往往還關(guān)聯(lián)輔料變更(來源、型號、級別、用量、種類等)及生產(chǎn)設(shè)備變更等。

　　1.Ⅰ類變更

　　包括但不限于以下變更內(nèi)容：

　　(1)不含揮發(fā)性成份、熱敏性成份的中藥變更干燥工藝，縮短受熱時間或降低受熱溫度，如常溫干燥變更為減壓干燥、流化床干燥。

　　(2)口服固體制劑成型過程中原輔料的加入順序發(fā)生變更。

　　(3)變更混合工藝步驟中混合設(shè)備類型及參數(shù)，混合均勻度符合要求。

　　(4)縮短制粒工藝的受熱時間或降低受熱溫度，如濕法制粒、一步制粒、干法制粒之間的變更。

　　(5)變更濕法制粒工藝中粘合劑乙醇溶液的濃度。

　　(6)增加藥液普通過濾工序，或者變更藥液普通過濾的濾材材質(zhì)、孔徑及過濾次數(shù)等，且相關(guān)檢測及固形物、指標(biāo)成份含量等不變。

　　(7)揮發(fā)油的處理由噴入變更為β-環(huán)糊精包合后加入。

　　(8)丸劑制丸方法的改變，如泛制法、擠出滾圓法、壓制法等的改變，或由手工泛丸變更為機(jī)器制丸。

　　(9)丸劑、膠囊劑、片劑增加拋光工序。片劑包衣由包糖衣工藝變更為包胃溶型薄膜衣工藝。

　　(10)膠囊劑填充工藝變更，如由粉末填充改為制粒后填充。

　　(11)不含揮發(fā)性、熱敏性成份的口服液體制劑，由濕熱滅菌變更為終端無菌灌裝工藝，或增加濕熱滅菌工序。

　　(12)滴丸滴制過程中變更加料順序，降低配料溫度、滴制溫度、冷凝液溫度，變更滴距。

　　(13)包裝工序中增加填充惰性氣體步驟。

　　2.Ⅱ類變更

　　包括但不限于以下變更內(nèi)容：

　　(1)含熱敏性成份的口服液體制劑，由濕熱滅菌變更為終端無菌灌裝工藝;或增加濕熱滅菌工序。

　　(2)含揮發(fā)性成份、熱敏性成份的中藥變更干燥工藝的。

　　(3)藥液的普通過濾工藝變更為超濾工藝。

　　3.Ⅲ類變更

　　包括但不限于以下變更內(nèi)容：

　　(1)常壓/減壓干燥改為微波干燥等特殊干燥方法。

　　(2)對藥物吸收利用等有明顯影響的成型工藝方法的改變。

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　　四、中藥生產(chǎn)工藝變更研究及申報資料要求

　　(一)Ⅰ類變更研究及申報資料要求

　　1.品種概述

　　(1)申報品種獲準(zhǔn)上市的信息，包括規(guī)格、批準(zhǔn)文號、批準(zhǔn)時間、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)、有效期，以及歷次補(bǔ)充申請及最近一次再注冊的情況等內(nèi)容。

　　(2)簡述變更事項

　　若非首次申報且未被批準(zhǔn)，應(yīng)簡述未獲批準(zhǔn)的原因。如在工藝變更的同時有關(guān)聯(lián)變更，應(yīng)說明關(guān)聯(lián)變更的情況。

　　2.變更內(nèi)容及變更理由

　　以文字描述的方式說明變更前、后生產(chǎn)工藝過程。以文字描述或列表的方式提供各步驟的主要變化(包括批量、設(shè)備、生產(chǎn)方式方法、工藝參數(shù)、輔料種類及用量等的變化)及原因。應(yīng)同時說明關(guān)聯(lián)變更的具體事項和理由，提供制劑處方、藥品規(guī)格等信息，明確說明制劑處方、藥品規(guī)格是否發(fā)生變更。

　　3.生產(chǎn)工藝變更研究

　　(1)變更的合理性評價和風(fēng)險分析

　　基于具體問題具體分析的原則對變更內(nèi)容進(jìn)行風(fēng)險分析。分析變更對藥品質(zhì)量的影響，確定變更的合理性和變更風(fēng)險。

　　(2)變更研究

　?、偕a(chǎn)工藝

　　完整描述變更后的生產(chǎn)工藝及主要工藝參數(shù)。

　?、诠に囇芯?/p>

　　結(jié)合變更情況，簡述生產(chǎn)工藝的選擇依據(jù)和優(yōu)化過程。列出相應(yīng)的工藝步驟及主要工藝參數(shù)控制范圍，并提供詳細(xì)的工藝路線、工藝方法、工藝參數(shù)界定，或輔料種類和用量篩選的研究資料。如果涉及中間體質(zhì)控的變更，應(yīng)列出相關(guān)中間體的控制標(biāo)準(zhǔn)。涉及輔料變更的，應(yīng)列出輔料的來源、級別、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，重點列出變更后新增輔料的詳細(xì)信息;對于特殊的輔料，應(yīng)說明安全應(yīng)用限度及其依據(jù)。

　?、凵a(chǎn)工藝驗證和中試生產(chǎn)數(shù)據(jù)

　　結(jié)合變更情況，簡述生產(chǎn)工藝驗證情況。如果僅涉及到生產(chǎn)工藝的局部變更，可重點對變更內(nèi)容進(jìn)行研究和驗證;如果涉及到生產(chǎn)工藝的整體變更，應(yīng)對完整的生產(chǎn)工藝進(jìn)行研究和驗證。

　　提供3批能夠代表生產(chǎn)實際情況的中試研究數(shù)據(jù)，包括批號、投料量、半成品量、輔料量、成品量、成品率等。

　　(3)藥品標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量研究

　?、偎幤窐?biāo)準(zhǔn)

　　提供藥品藥品標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明，說明各質(zhì)控項目設(shè)定的考慮，總結(jié)分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據(jù)，未納入標(biāo)準(zhǔn)項目的考慮及確定依據(jù)，說明此次有無因生產(chǎn)工藝變更所導(dǎo)致的關(guān)聯(lián)變更項目。

　　對原執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)/擬定標(biāo)準(zhǔn)是否符合現(xiàn)行技術(shù)要求進(jìn)行評價，如不符合現(xiàn)行要求應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)的方法學(xué)研究和標(biāo)準(zhǔn)修訂。

　?、谫|(zhì)量研究

　　提供質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻(xiàn)資料，應(yīng)包括藥品標(biāo)準(zhǔn)變更項目的方法學(xué)研究和驗證研究資料、未列入藥品標(biāo)準(zhǔn)項目的方法學(xué)研究和驗證研究資料等。應(yīng)對進(jìn)行的驗證工作能否支持檢測方法的可行性進(jìn)行自我評價。

　?、圪|(zhì)量對比研究

　　一般情況下，應(yīng)提供變更所涉及的生產(chǎn)工序質(zhì)量控制指標(biāo)的比較研究資料，以及擬變更工藝樣品與原生產(chǎn)工藝樣品藥品標(biāo)準(zhǔn)中質(zhì)量控制指標(biāo)的比較研究資料。必要時，還應(yīng)根據(jù)變更具體情況、劑型特性和藥物性質(zhì)，視情況增加適當(dāng)?shù)臋z測項目(如指紋圖譜、溶出度、生物活性檢測等)，以全面反映工藝變更前后樣品質(zhì)量的一致性。

　　(4)批檢驗報告

　　提供三個連續(xù)批次的檢驗報告，應(yīng)提供樣品的批號、生產(chǎn)時間、地點、批量等信息。并給出變更前三批樣品的數(shù)據(jù)資料，對關(guān)鍵指標(biāo)進(jìn)行列表對比。

　　(5)穩(wěn)定性研究

　　一般應(yīng)對3批變更后樣品進(jìn)行3—6個月加速及長期留樣考察，以文字或列表的方式提供與變更前樣品的穩(wěn)定性比較研究情況。對關(guān)鍵項目，如含量等，應(yīng)列出具體檢測數(shù)據(jù)，比較其變化趨勢。

　　提供變更后樣品的內(nèi)包裝材料、貯藏條件、有效期，并結(jié)合變更后樣品的穩(wěn)定性研究情況、變更前后樣品的穩(wěn)定性比較研究情況、已上市產(chǎn)品的貯藏條件和有效期等，說明變更后樣品的內(nèi)包裝材料、貯藏條件、有效期的確定依據(jù)。

　　(二)Ⅱ類變更研究及申報資料要求

　　此類變更，除上述Ⅰ類變更相關(guān)工作外，還應(yīng)進(jìn)行以下工作：

　　1.根據(jù)需要提供藥理毒理試驗資料。

　　2.臨床試驗或生物等效性研究比較資料。

　　(三)Ⅲ類變更研究及申報資料要求

　　此類變更一般需進(jìn)行全面的研究和驗證工作，研究工作可按照本要求總體考慮中闡述的基本思路和方法進(jìn)行，除上述Ⅰ類變更相關(guān)工作外，尚需根據(jù)需要進(jìn)行以下工作以證明變更對藥品質(zhì)量不會產(chǎn)生負(fù)面影響，包括：

　　1.相關(guān)的藥理毒理試驗研究。

　　2.Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗或生物等效性研究。

　　注1：大毒藥材是指國務(wù)院《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》(1988年)公布的28種毒性藥材和國家及地方藥材標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)注為大毒(或劇毒)的藥材。

　　注2：有毒藥材是指國家及地方藥材標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)注為有毒的藥材。

　　參考文獻(xiàn)

　　1.《已上市中藥變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則(一)》

　　2.《中藥、天然藥物原料的前處理技術(shù)指導(dǎo)原則》

　　3.《中藥、天然藥物提取純化研究技術(shù)指導(dǎo)原則》

　　4.《中藥、天然藥物制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則》

　　5.《中藥、天然藥物中試研究技術(shù)指導(dǎo)原則》

　　6.《中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》

　　7.《中藥輻照滅菌技術(shù)指導(dǎo)原則》

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