2017年中西醫(yī)結(jié)合執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師考試藥理學(xué)復(fù)習(xí)講義第二十四章

　　本文介紹2017年中西醫(yī)結(jié)合執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師考試藥理學(xué)復(fù)習(xí)講義第二十四章合成抗菌藥內(nèi)容供考生參閱，希望對(duì)備考2017年中西醫(yī)結(jié)合執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師資格考試的考生有幫助。環(huán)球網(wǎng)校隨時(shí)更新中西醫(yī)結(jié)合執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師考試藥理學(xué)考點(diǎn)解析，歡迎考生持續(xù)關(guān)注環(huán)球網(wǎng)校中西醫(yī)結(jié)合執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師考試頻道。

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　　第二十四章 合成抗菌藥

　　第一節(jié) 喹諾酮類

　　喹諾酮類(quinolones)藥物是指含有4-喹諾酮類母核的合成抗菌藥物，屬于靜止期殺菌劑，具有抗菌譜廣、抗菌力強(qiáng)、組織濃度高、口服吸收好、與其他常用抗菌藥無(wú)交叉耐藥性、抗菌后效應(yīng)較長(zhǎng)、不良反應(yīng)相對(duì)較少等特點(diǎn)，已成為臨床治療細(xì)菌感染性疾病的重要藥物。按問(wèn)世先后可分為四代：第一代是1962年合成的萘啶酸(nalidixic acid)，因吸收差、毒性大、抗菌作用差，已被淘汰;第二代是1973年合成的吡哌酸(pipemidic acid)等，主要用于革蘭陰性菌引起的泌尿道和消化道感染;第三代是20世紀(jì)80年代以來(lái)問(wèn)世的氟喹諾酮類(fluoroquinolones)，如諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、氟羅沙星、司帕沙星等;有文獻(xiàn)將20世紀(jì)90年代后期至今生產(chǎn)的氟喹諾酮類稱為第四代，如莫西沙星、吉米沙星(gemifloxacin)、加替沙星(gatifloxacin)等。第三代和第四代是當(dāng)前臨床上治療細(xì)菌感染性疾患非常重要的藥物。

　　一、喹諾酮類藥物概述

　　喹諾酮類是以4-喹諾酮(或稱為吡酮酸)為基本結(jié)構(gòu)的人工合成藥物，在N1、C3、C6、C7、C8引入不同基團(tuán)可形成不同藥物。

　　【體內(nèi)過(guò)程】

　　1.吸收 大部分喹諾酮類藥口服吸收迅速而完全，血藥峰濃度相對(duì)較高，除諾氟沙星和環(huán)丙沙星外，其余藥物的吸收均達(dá)給藥量的80%-100%。喹諾酮類可螯合二價(jià)、三價(jià)金屬陽(yáng)離子，如Ca2+、Mg2+、Al3+、Zn2+等，因而不能與含有這些離子的食品和藥物同服。

　　2.分布 喹諾酮類藥血漿蛋白結(jié)合率低，組織和體液中分布廣泛，在肺、肝、腎、膀胱、前列腺、卵巢、輸卵管和子宮內(nèi)膜的藥物濃度高于血藥濃度。培氟沙星、氧氟沙星和環(huán)丙沙星可通過(guò)正?；蜓装Y腦膜進(jìn)入腦脊液達(dá)到有效治療濃度。左氧氟沙星具有較強(qiáng)穿透性，可在細(xì)胞內(nèi)達(dá)到有效治療濃度。

　　3.代謝與排泄 喹諾酮類藥少量在肝臟代謝或經(jīng)糞便排出，大多數(shù)主要是以原形經(jīng)腎臟排出。培氟沙星、諾氟沙星和環(huán)丙沙星尿中排出量較少，可在尿中長(zhǎng)時(shí)間維持殺菌水平，其余藥物則有50%-90%自尿液排出。氧氟沙星和環(huán)丙沙星在膽汁中的濃度可遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)血藥濃度。t1/2以氟羅沙星最長(zhǎng)，可達(dá)13h，諾氟沙星和環(huán)丙沙星則相對(duì)較短。

　　【藥理作用】喹諾酮類是殺菌劑，對(duì)靜止期和生長(zhǎng)繁殖期細(xì)菌均有明顯作用。即使血藥濃度已降低到無(wú)法檢測(cè)水平，仍在2-6h內(nèi)對(duì)某些細(xì)菌有明顯抑制作用，說(shuō)明有明顯抗菌后效應(yīng)。

　　第一代抗菌作用弱，已被淘汰。

　　第二代抗菌譜窄，僅對(duì)革蘭陰性菌有效，對(duì)銅綠假單胞菌活性較低，口服易吸收，但血藥濃度低，尿中濃度高，可用于泌尿道和消化道感染。

　　第三代除對(duì)革蘭陰性菌，如大腸桿菌、變形桿菌、傷寒桿菌、沙門(mén)菌屬、志賀菌屬的部分菌株等作用進(jìn)一步增強(qiáng)外，對(duì)銅綠假單胞菌也有效，且抗菌譜擴(kuò)大到金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌、腸球菌等革蘭陽(yáng)性球菌、衣原體、支原體、軍團(tuán)菌及結(jié)核桿菌。

　　第四代在第三代的基礎(chǔ)上，抗菌譜進(jìn)一步擴(kuò)大，對(duì)部分厭氧菌、革蘭陽(yáng)性菌和銅綠假單胞菌的抗菌活性明顯提高，并具有明顯抗菌后效應(yīng)。

　　目前認(rèn)為喹諾酮類藥的抗菌機(jī)制主要是抑制細(xì)菌的DNA回旋酶(DNA gyrase)，從而干擾細(xì)菌的DNA復(fù)制。DNA回旋酶是2個(gè)A亞基和2個(gè)B亞基組成的四聚體，A亞基先將正超螺旋后鏈切開(kāi)缺口，B亞基結(jié)合ATP并催化其水解，使DNA的前鏈經(jīng)缺口后移，A亞基再將此切口封閉，形成DNA負(fù)超螺旋。喹諾酮類藥物則作用于DNA回旋酶A亞基，通過(guò)抑制其切口和封口功能而阻礙細(xì)菌DNA合成，最終導(dǎo)致細(xì)菌死亡(如圖35-2)。

　　近年來(lái)的研究還表明：①此類藥物的作用靶位除細(xì)菌DNA回旋酶外，還包括拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ(topoisomerase Ⅳ)。拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ主要負(fù)責(zé)將子代的DNA解環(huán)連，喹諾酮類抑制此酶，影響子代DNA解環(huán)連而干擾DNA復(fù)制(如圖)。②在革蘭陽(yáng)性菌中，喹諾酮類主要影響拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ;在革蘭陰性菌中主要影響DNA回旋酶。③另有研究認(rèn)為喹諾酮類還可能與抑制細(xì)菌RNA和蛋白質(zhì)合成，誘導(dǎo)菌體DNA錯(cuò)誤復(fù)制等有關(guān)。

　　【耐藥性】細(xì)菌對(duì)喹諾酮類天然耐藥率極低，但后天耐藥卻發(fā)展很快，該類藥物之間有交叉耐藥性。臨床常見(jiàn)的耐藥菌包括銅綠假單胞菌、腸球菌和金黃色葡萄球菌等，其耐藥性與gyr A基因突變導(dǎo)致DNA回旋酶A亞基與藥物的親和力下降有關(guān)。

　　【臨床應(yīng)用】目前臨床主要應(yīng)用抗菌活性強(qiáng)、毒性低的第三代產(chǎn)品。

　　1.泌尿生殖道感染 用于多種細(xì)菌如腸球菌屬、銅綠假單胞菌和許多腸桿菌科的細(xì)菌等引起的單純性、復(fù)雜性尿路感染、細(xì)菌性前列腺炎、尿道炎和宮頸炎。

　　2.腸道感染 治療多種細(xì)菌如彎曲菌屬、志賀菌屬和沙門(mén)菌屬導(dǎo)致的腹瀉、胃腸炎和細(xì)菌性痢疾，也可有效治療耐藥菌株傷寒、副傷寒和其他沙門(mén)菌屬感染及大腸桿菌引起的旅行性腹瀉。

　　3.呼吸道感染 常用于肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、他莫拉菌引起的支氣管炎和鼻竇炎，包括克雷伯菌屬、大腸桿菌和銅綠假單胞菌等革蘭陰性桿菌和金黃色葡萄球菌所致的肺炎和支氣管感染?？商娲蟓h(huán)內(nèi)酯類抗生素用于嗜肺軍團(tuán)菌和其他軍團(tuán)菌所致的感染。左氧氟沙星可有效治療肺炎鏈球菌、肺炎衣原體、肺炎克雷伯菌屬或肺炎支原體引起的肺炎。

　　4.骨骼系統(tǒng)感染 用于革蘭陰性桿菌所致的骨髓炎和骨關(guān)節(jié)感染。

　　5.皮膚軟組織感染 用于革蘭陰性桿菌所致的五官科和外科傷口感染。

　　6.其他 培氟沙星治療化膿性腦膜炎和由克雷伯菌屬、腸桿菌屬、沙雷菌屬所致的敗血癥;也可作為β內(nèi)酰胺類治療全身性感染的替代藥。

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　　【不良反應(yīng)】不良反應(yīng)均較輕，能被大多數(shù)患者所耐受。

　　1.胃腸道反應(yīng) 最常見(jiàn)味覺(jué)異常、食欲不振、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉及便秘等，常與劑量有關(guān)。

　　2.神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng) 表現(xiàn)為頭暈、頭痛、失眠、眩暈及情緒不安等，以失眠最多見(jiàn);嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生復(fù)視、色視、抽搐、神志改變等中樞神經(jīng)和幻覺(jué)、幻視等精神癥狀，但極少見(jiàn)。劑量過(guò)大、有精神病或癲癇病史、與茶堿或NSAID合用易出現(xiàn)，產(chǎn)生機(jī)制可能與喹諾酮類抑制中樞抑制介質(zhì)GABA與其受體結(jié)合有關(guān)，因此，不宜用于有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或病史(尤其是有癲癇病史)的患者。

　　3.過(guò)敏反應(yīng) 發(fā)生率0.6%?？沙霈F(xiàn)血管神經(jīng)性水腫、皮膚瘙癢、皮疹等過(guò)敏癥狀;偶見(jiàn)過(guò)敏性休克;個(gè)別出現(xiàn)光敏性皮炎，以服用洛美沙星最為多見(jiàn)。用藥期間應(yīng)避免陽(yáng)光直射。

　　4.軟骨損害 幼年動(dòng)物用藥后負(fù)重關(guān)節(jié)有損傷，臨床發(fā)現(xiàn)兒童用藥后可出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛和水腫，所以不宜用于兒童和孕婦。

　　5.其他 少數(shù)患者有肌無(wú)力、肌肉疼痛、肝腎損害等，停藥后可恢復(fù)。藥物可經(jīng)乳汁分泌，用藥期間暫停哺乳。

　　【藥物相互作用】①抑制咖啡因、口服抗凝血藥和茶堿類在肝臟的代謝，同服時(shí)可增加它們的血藥濃度而引起不良反應(yīng)。②與含鈣、鎂、鋁等金屬離子藥物和抗酸藥合用會(huì)減少其從腸道吸收，應(yīng)避免同服。③與茶堿或非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥同用，可增加中樞的毒性反應(yīng)。兒童、孕婦、哺乳婦女、精神病或癲癇病史者不宜使用。

　　二、常用喹諾酮類藥物

　　諾氟沙星

　　諾氟沙星(norfloxacin，氟哌酸)是第一個(gè)氟喹諾酮類藥物，對(duì)大多數(shù)革蘭陰性桿菌的抗菌活性與氧氟沙星相似，對(duì)金黃色葡萄球菌，肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌、腸球菌屬等革蘭陰性菌及厭氧菌作用不如氧氟沙星和環(huán)丙沙星。口服易受食物影響，空腹比飯后服藥的血藥濃度高2-3倍。在糞便排出量最高可達(dá)給藥量的53%，t1/2為3-4h，在腎臟和前列腺中的藥物濃度可分別高達(dá)血藥濃度的6.6倍和7.7倍，在膽汁中的濃度也明顯高于血藥濃度。主要用于腸道和泌尿生殖道敏感菌感染，效果良好;對(duì)無(wú)并發(fā)癥的急性淋病有效;治療呼吸道、皮膚、軟組織及眼等部位的感染，療效一般。

　　環(huán)丙沙星

　　環(huán)丙沙星(ciprofloxacin，環(huán)丙氟哌酸)口服吸收較快，但不完全。膽汁中的濃度可超過(guò)血藥濃度，當(dāng)腦膜炎癥時(shí)可進(jìn)入腦脊液并達(dá)有效血藥濃度。t1/2為3.3-5.8h。對(duì)革蘭陰性桿菌的體外抗菌活性是目前臨床應(yīng)用的氟喹諾酮類藥物中最高的，其對(duì)銅綠假單胞菌、腸球菌、肺炎鏈球菌、葡萄球菌、軍團(tuán)菌、淋病奈瑟菌及流感桿菌的抗菌活性也高于其他同類藥物;對(duì)某些耐氨基糖苷類及第三代頭孢菌素類的耐藥菌株仍有抗菌活性。主要用于治療敏感菌引起的泌尿道、胃腸道、呼吸道、骨關(guān)節(jié)、腹腔及皮膚軟組織等感染。常見(jiàn)胃腸道反應(yīng)，也有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，偶見(jiàn)變態(tài)反應(yīng)、關(guān)節(jié)痛或一過(guò)性氨基轉(zhuǎn)移酶升高。靜脈滴注時(shí)血管局部有刺激反應(yīng)。

　　左氧氟沙星

　　左氧氟沙星(levofloxacin，可樂(lè)必妥)是氧氟沙星的左旋體，抗菌活性比氧氟沙星強(qiáng)2倍，臨床用量為氧氟沙星的1/2，其水溶性是氧氟沙星的8倍，更易制成注射劑。對(duì)葡萄球菌和鏈球菌的抗菌活性是環(huán)丙沙星的2-4倍，對(duì)厭氧菌的抗菌活性是環(huán)丙沙星的4倍，對(duì)腸桿菌科的抗菌活性與環(huán)丙沙星相當(dāng)。除對(duì)臨床常見(jiàn)的革蘭陽(yáng)性和革蘭陰性致病菌抗菌活性極強(qiáng)外，對(duì)支原體、衣原體及軍團(tuán)菌也有較強(qiáng)的殺滅作用。最突出的特點(diǎn)是不良反應(yīng)遠(yuǎn)低于氧氟沙星，是目前氟喹諾酮類藥物中最小的。

　　洛美沙星

　　洛美沙星(lomefloxacin，羅氟沙星)含2個(gè)氟原子，口服吸收完全，70%以原形從尿排出，t1/2長(zhǎng)達(dá)7h以上，對(duì)繁殖期細(xì)菌和蛋白質(zhì)合成抑制期細(xì)菌均顯示迅速殺菌作用，并具有明顯的抗菌后效應(yīng)。高敏菌有腸桿菌科的大多數(shù)菌屬、奈瑟球菌屬及軍團(tuán)菌;中度敏感菌包括假單胞菌屬和不動(dòng)桿菌屬;對(duì)葡萄球菌屬具有較強(qiáng)抗菌活性，對(duì)衣原體、支原體、結(jié)核桿菌等也有作用。主要用于治療敏感菌引起的呼吸道、泌尿道、消化道、皮膚、軟組織和骨組織感染。不良反應(yīng)主要是胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、變態(tài)反應(yīng)等。在所有氟喹諾酮類藥物中洛美沙星最易發(fā)生光敏反應(yīng)，其發(fā)生率隨用藥時(shí)間延長(zhǎng)而增高。

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　　氟羅沙星

　　氟羅沙星(fleroxacin，多氟沙星)含3個(gè)氟原子，對(duì)革蘭陰性菌和革蘭陽(yáng)性菌、分枝桿菌、厭氧菌、支原體、衣原體均具有強(qiáng)大抗菌活性?？诜胀耆^對(duì)生物利用度接近100%。50%-70%以原形藥物從尿中排出，t1/2長(zhǎng)達(dá)10h以上，可每日給藥1次。主要治療敏感菌所致的呼吸系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、胃腸道及皮膚軟組織感染。不良反應(yīng)主要是胃腸道反應(yīng)和神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，個(gè)別患者出現(xiàn)光敏反應(yīng)。

　　司帕沙星

　　司帕沙星(sparfloxacin，斯帕沙星、司氟沙星)是長(zhǎng)效品種，t1/2為17.6h，可每日給藥1次。具有強(qiáng)大的穿透力，可迅速進(jìn)入多種組織和體液，腦脊液中也可達(dá)到血藥濃度的24%。以原形經(jīng)膽汁排泄。對(duì)葡萄球菌和鏈球菌等革蘭陽(yáng)性球菌、厭氧菌、結(jié)核桿菌、衣原體和支原體的作用明顯優(yōu)于環(huán)丙沙星，對(duì)革蘭陰性菌和軍團(tuán)菌作用與環(huán)丙沙星相似，對(duì)這些菌的抗菌活性高于諾氟沙星和氧氟沙星。

　　莫西沙星

　　莫西沙星(moxifloxacin)于1999年批準(zhǔn)用于臨床，有文獻(xiàn)稱為第四代喹諾酮類藥物?？诜章蕿?0%，體內(nèi)分布較環(huán)丙沙星廣，t1/2為12-15h。對(duì)多數(shù)陽(yáng)性和陰性菌、厭氧菌、結(jié)核桿菌、衣原體和支原體作用強(qiáng);對(duì)肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、支原體和衣原體作用明顯強(qiáng)于環(huán)丙沙星;對(duì)肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌作用超過(guò)司氟沙星。用于治療呼吸道、泌尿道和皮膚軟組織感染。不良反應(yīng)少，至今未見(jiàn)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，幾乎沒(méi)有光敏反應(yīng)。

　　第二節(jié) 磺胺類藥和甲氧芐啶

　　磺胺類(sulfonamides)發(fā)現(xiàn)于1935年，具有對(duì)位氨基苯磺酰胺基本結(jié)構(gòu)，是最早用于治療全身性細(xì)菌感染的有效合成藥，具有抗菌譜廣、性質(zhì)穩(wěn)定、使用方便、易于生產(chǎn)、價(jià)廉，且對(duì)流腦、鼠疫有顯著療效等優(yōu)點(diǎn)。特別是20世紀(jì)70年代中期，甲氧芐啶和磺胺類藥的聯(lián)合應(yīng)用及復(fù)方制劑的面世，增強(qiáng)了抗菌作用，擴(kuò)大了應(yīng)用范圍。所以磺胺類藥仍被認(rèn)為是有價(jià)值的抗菌藥而受到應(yīng)有的重視。

　　細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖過(guò)程中需要葉酸參與，對(duì)磺胺藥敏感的細(xì)菌不能直接利用周?chē)h(huán)境中的葉酸，只能利用對(duì)氨苯甲酸(paraminobenzoic acid，PABA)、二氫蝶啶、L-谷氨酸在菌體內(nèi)二氫葉酸合成酶的催化下形成二氫葉酸，再經(jīng)二氫葉酸還原酶(dihydrofolate reductase)的作用還原成四氫葉酸。后者是一碳基團(tuán)轉(zhuǎn)移酶的輔酶，參與核酸的合成?；前匪幍幕瘜W(xué)結(jié)構(gòu)與PABA極其相似，通過(guò)與PABA競(jìng)爭(zhēng)性抑制二氫葉酸合成酶(dihydrofolate synthetase)，阻礙二氫葉酸的形成，從而影響核酸的合成，最終抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖(圖35-3)。

　　根據(jù)上述作用機(jī)制，臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意：①PABA對(duì)二氫葉酸合成酶的親和力較磺胺藥大5000-15000倍，所以使用磺胺藥時(shí)，必須用足夠的劑量和療程，首劑加倍量，使血藥濃度迅速達(dá)到有效抑菌濃度。②膿液及壞死組織中含有大量的PABA，可減弱磺胺藥的抗菌作用，所以用于局部感染時(shí)應(yīng)先清創(chuàng)排膿。③局麻藥普魯卡因因體內(nèi)分解產(chǎn)生PABA、酵母片和中藥神曲內(nèi)含PABA，會(huì)減弱磺胺的療效，不宜同用。④能利用外源性葉酸的細(xì)菌對(duì)磺胺藥不敏感。⑤人體可直接從食物中攝取葉酸而無(wú)需自身合成，因此對(duì)人體葉酸代謝沒(méi)有影響。⑥與TMP合用可雙重阻斷細(xì)菌葉酸代謝，使抗菌活性明顯增多，多與TMP合用。

　　【體內(nèi)過(guò)程】

　　1.吸收 用于全身性感染類的磺胺藥口服吸收快而完全，2-4h血藥濃度達(dá)到高峰;用于腸道感染類的磺胺藥口服不吸收，在腸內(nèi)保持高濃度，經(jīng)解離恢復(fù)游離氨基后出現(xiàn)抗菌作用。

　　2.分布 吸收后廣泛分布于全身個(gè)細(xì)胞及體液中，以肝、腎中濃度較高?？赏高^(guò)血腦屏障進(jìn)入腦脊液中，腦膜炎時(shí)可達(dá)血藥濃度的90%;也可通過(guò)胎盤(pán)屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)。但不能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)液。

　　3.代謝 磺胺藥主要在肝臟經(jīng)乙?；x為無(wú)活性代謝產(chǎn)物，其代謝產(chǎn)物在中性或酸性環(huán)境中易析出結(jié)晶而損傷腎臟。各種磺胺藥的乙酰化程度不一。磺胺藥尚有一小部分在肝內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合而失效。

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　　4.排泄 磺胺藥以原型及其代謝產(chǎn)物由腎臟排出，其排泄速度與腎小管重吸收和血漿蛋白結(jié)合率有關(guān);少量從膽汁、乳汁、唾液、支氣管分泌排出;部分脂溶性高的藥物易經(jīng)腎小管重吸收。腎功能障礙時(shí)，磺胺及其代謝產(chǎn)物可在體內(nèi)積聚;也可因腎臟排出緩慢而增強(qiáng)乙?；饔茫瑢?dǎo)致毒性加大。口服難吸收的磺胺藥主要經(jīng)腸道排出。

　　【藥理作用】磺胺藥是廣譜抑菌劑，對(duì)大多數(shù)革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌、部分放線菌及沙眼衣原體、弓形體、瘧原蟲(chóng)等病原體均有較好的抗菌活性，但對(duì)病毒、螺旋體、支原體、立克次體無(wú)效，甚至可促進(jìn)立克次體生長(zhǎng)。磺胺米隆和磺胺嘧啶銀鹽對(duì)銅綠假單胞菌有效。

　　【耐藥性】細(xì)菌對(duì)磺胺類的耐藥性可通過(guò)質(zhì)粒轉(zhuǎn)移或隨機(jī)突變產(chǎn)生，其耐藥性產(chǎn)生的主要機(jī)制為：①某些抗藥菌株的二氫葉酸合成酶對(duì)磺胺類的親和力降低。②某些抗藥菌株對(duì)磺胺通透性降低。③被大量產(chǎn)生的天然底物PABA所抵消。

　　因此應(yīng)用磺胺時(shí)必須注意嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥、使用足夠的劑量和療程，或與TMP合用來(lái)增強(qiáng)療效及延緩耐藥性的發(fā)生。

　　【臨床應(yīng)用】根據(jù)磺胺類藥物的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)和臨床用途分為治療全身感染藥物、治療腸道感染藥物和外用藥物三類。治療腸道感染的藥物口服不易吸收，腸道濃度高。治療全身感染的藥物口服易吸收，t1/2<10h的是短效類，t1/2在10-24h的是中效類，t1/2>24h的是長(zhǎng)效類。常用藥物特點(diǎn)與臨床應(yīng)用見(jiàn)表35-1.

　　表35-1 磺胺藥物分類、常用藥物特點(diǎn)與臨床應(yīng)用

　　【不良反應(yīng)】

　　1.腎損害 可出現(xiàn)結(jié)晶尿、血尿和管型尿，以SD常見(jiàn)。同服碳酸氫鈉堿化尿液和適當(dāng)增加飲水，可以減少尿液中結(jié)晶析出和降低藥物濃度而預(yù)防腎損害?；前樊悙哼蚝突前芳讗哼蛟谀蛞褐械乃苄愿哂诨前粪奏ぃ灰桩a(chǎn)生結(jié)晶尿。

　　2.過(guò)敏反應(yīng) 常見(jiàn)皮疹、藥熱、多形性紅斑、血管神經(jīng)性水腫等，局部用藥易發(fā)生，在服用長(zhǎng)效制劑時(shí)更常見(jiàn)。用藥前應(yīng)詢問(wèn)過(guò)敏史。

　　3.血液系統(tǒng)反應(yīng) 可見(jiàn)粒細(xì)胞減少和血小板減少;6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏的患者易引起溶血性貧血。

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　　4.肝損害 可出現(xiàn)黃疸、肝功能減退，嚴(yán)重者可發(fā)生急性肝壞死。肝功能損害者應(yīng)避免使用。

　　5.其他 惡心、嘔吐、頭痛、頭暈、嗜睡等，駕駛員和高空作業(yè)者禁用;新生兒服用磺胺藥后，該藥能從血漿蛋白結(jié)合點(diǎn)置換出膽紅素，使血液中游離的膽紅素增加，導(dǎo)致新生兒黃疸，所以不宜用于新生兒、2歲以下的嬰兒及臨產(chǎn)前的孕婦。

　　【藥物相互作用】由于磺胺類能從血漿蛋白結(jié)合點(diǎn)上取代其他藥物，所以能增強(qiáng)甲苯磺丁脲的降血糖作用、華法林的抗凝血作用和甲氨蝶呤的毒性。

　　甲氧芐啶

　　甲氧芐啶(trimethoprim，TMP)是一個(gè)強(qiáng)大的細(xì)菌二氫葉酸還原酶(dihydrofolate reducease)抑制劑。

　　【藥理作用】抗菌譜與磺胺類相似，但抗菌作用較強(qiáng)，單用易產(chǎn)生耐藥性?？咕鷻C(jī)制是抑制二氫葉酸還原酶，阻礙四氫葉酸的合成和利用。TMP與磺胺藥合用，可使細(xì)菌的四氫葉酸的合成受到雙重阻斷，使磺胺藥的抗菌作用增強(qiáng)數(shù)倍至數(shù)十倍，甚至出現(xiàn)殺菌作用，并延緩耐藥性的產(chǎn)生，且對(duì)磺胺藥已耐藥的菌株也有抑制作用。此外，TMP還可增強(qiáng)其他抗生素(如四環(huán)素、慶大霉素、紅霉素等)抗菌作用。

　　【臨床應(yīng)用】常與SMZ或SD合用或制成復(fù)方制劑，用于敏感細(xì)菌引起的各種感染。

　　【不良反應(yīng)】可引起惡心、過(guò)敏性皮疹等;大劑量長(zhǎng)期用藥或原有葉酸缺乏(營(yíng)養(yǎng)性或吸收不良、孕婦等)可出現(xiàn)輕度可逆性血象變化，如白細(xì)胞減少、血小板減少、巨幼紅細(xì)胞性貧血。嚴(yán)重者可用四氫葉酸治療。嚴(yán)重肝、腎功能不良、骨髓造血功能不全者、孕婦、新生兒不宜使用。

　　第三節(jié) 硝基呋喃類和硝咪唑類

　　硝基呋喃類

　　硝基呋喃類(nitrofurans)包括呋喃妥因和呋喃唑酮，是人工合成的抗菌藥。

　　呋喃妥因(nitrofurantion，呋喃坦啶)是殺菌劑，可有效地殺滅能引起下尿路感染的革蘭陽(yáng)性和革蘭陰性菌，但對(duì)變形桿菌和銅綠假單胞菌無(wú)效。在酸性尿中其殺菌作用增強(qiáng)。

　　呋喃妥因口服較易吸收，可迅速經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)排入尿中，尿中原形藥物濃度高，可達(dá)有效濃度，但在血中不能達(dá)到有效濃度。臨床主要用于敏感菌引起的急性下尿路感染、慢性菌尿癥及反復(fù)發(fā)作的慢性尿路感染，但對(duì)上尿路感染效果較差。

　　不良反應(yīng)可見(jiàn)胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、腹瀉及胃腸道刺激等。急性肺炎是呋喃妥因引起的嚴(yán)重并發(fā)癥，長(zhǎng)期治療的患者也可出現(xiàn)肺間質(zhì)纖維化等肺部反應(yīng)。該藥還可引起頭痛、眼球震顫和伴有脫髓鞘的多神經(jīng)病變，后者有時(shí)導(dǎo)致足下垂。6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏的患者、新生兒和孕婦應(yīng)用該藥可發(fā)生溶血性貧血，應(yīng)禁用。

　　呋喃唑酮(furazolidone，痢特靈)抗菌譜與呋喃妥因相似?？诜灰孜眨饕糜谥委熌c炎、痢疾、霍亂等腸道感染性疾病;栓劑可治療陰道滴蟲(chóng)病;因有抗幽門(mén)螺桿菌作用，可用于治療胃、十二指腸潰瘍。不良反應(yīng)同呋喃妥因。

　　硝咪唑類

　　該類藥物有甲硝唑、替硝唑等。

　　甲硝唑(metronidazole，滅滴靈)分子中硝基在細(xì)胞內(nèi)無(wú)氧環(huán)境中被還原為氨基，抑制DNA合成而發(fā)揮抗厭氧菌作用。對(duì)脆弱類桿菌最敏感，對(duì)需氧菌和兼性需氧菌無(wú)效，還有康破傷風(fēng)桿菌、滴蟲(chóng)、阿米巴原蟲(chóng)及賈弟鞭毛蟲(chóng)作用。主要用于：①厭氧菌引起的各種感染，如口腔、腹腔、女性生殖道、下呼吸道、骨和關(guān)節(jié)感染。②幽門(mén)螺桿菌所致的消化性潰瘍。③耐四環(huán)素艱難梭菌所致的偽膜性腸炎。④與破傷風(fēng)抗毒素合用治療破傷風(fēng)。⑤滴蟲(chóng)和阿米巴原蟲(chóng)所致的相關(guān)感染(見(jiàn)第四十三章)。不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)和外周神經(jīng)炎等。

　　同類藥物替硝唑(tinidazole)比甲硝唑更易透入細(xì)菌內(nèi)，作用更強(qiáng)，副作用更小。

　　例題：

　　1、目前不良反應(yīng)最小的喹諾酮類藥物是

　　A、諾氟沙星 B、環(huán)丙沙星 C、氧氟沙星 D、左氧氟沙星 E、依諾沙星

　　2、屬非氟喹諾酮類藥物的是

　　A、培氟沙星 B、諾氟沙星 C、環(huán)丙沙星 D、依諾沙星 E、吡哌酸

　　參考答案

　　1、【正確答案】 D

　　【答案解析】 左氧氟沙星不良反應(yīng)遠(yuǎn)低于氧氟沙星，是目前已上市氟喹諾酮類中最小者，主要不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)。 【該題針對(duì)“喹諾酮類”知識(shí)點(diǎn)進(jìn)行考核】

　　2、【正確答案】 E

　　【答案解析】 本題考查喹諾酮類藥物的分類。

　　吡哌酸為第二代喹諾酮類，僅限于腸道和尿路感染;其余均屬于氟喹諾酮類藥物，為第三代喹諾酮類藥物?！驹擃}針對(duì)“喹諾酮類”知識(shí)點(diǎn)進(jìn)行考核】

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