執(zhí)業(yè)藥師考試考點匯總與解析：中藥藥劑學（十一）

　　1.pH的影響：液體制劑通常在某一特定的pH范圍內(nèi)比較穩(wěn)定。酸或堿是催化劑，可使溶液中不同反應(yīng)的速度增大。以H+或OH-為催化劑的反應(yīng)， 稱為專屬酸、堿催化反應(yīng)。在專屬酸、堿催化反應(yīng)中，pH通過對反應(yīng)速度常數(shù)k的影響而影響制劑的穩(wěn)定性。反應(yīng)速度常數(shù)k隨著介質(zhì)pH而變化，其數(shù)值可通過 動力學實驗加以測定。

　　2.溶劑、基質(zhì)及其他附加劑的影響：對于易水解的藥物，有時采用非水溶劑，如乙醇、丙二醇、甘油等使其穩(wěn)定，有時加入表面活性劑，利用所形成膠團或膠團的屏障作用而延緩水解。

　　3.其他：制劑工藝同種藥物的不同劑型，乃至同種劑型的不同工藝，其穩(wěn)定性差異較大。應(yīng)根據(jù)藥物性質(zhì)，結(jié)合臨床需要，設(shè)計合理的劑型和制劑工藝，以提高制劑的穩(wěn)定性。

　　☆ 考點102：貯藏條件對中藥制劑穩(wěn)定性的影響

　　1.溫度：在中藥制劑提取、濃縮、干燥、滅菌過程中，都必須考慮溫度對藥物穩(wěn)定性的影響。特別是某些熱敏性的藥物，通常在低溫環(huán)境中制備、貯藏。

　　2.光線：藥物暴露在日光下，可引起光化反應(yīng)。因此，制劑光照穩(wěn)定性試驗，既可在普通貯存條件的光照下進行留樣觀察，也可在人工強光源照射下進行加速試驗。

　　3.氧氣和金屬離子：大氣中氧氣進入制劑的可能途徑有①溶解于水中。②存在于藥物容器空間部位的氧。

　　4.濕度和水分：固體藥物暴露于濕空氣之中，表面吸附水蒸氣，也可產(chǎn)生化學反應(yīng)。當提高相對濕度到某一值時，吸濕量迅速增加，此時的相對濕度稱為臨界相對濕度（CRH）。

　　5.包裝材料：玻璃、塑料、金屬和橡膠均是常用的包裝材料。

　　☆ ☆☆☆考點103：提高中藥制劑穩(wěn)定性的方法

　　1.延緩水解的方法：有調(diào)節(jié)pH值、降低溫度、改變?nèi)軇?、制成干燥固體等。

　　2.防止氧化的方法；有降低溫度、避光、驅(qū)逐氧氣、添加抗氧劑、控制微量金屬離子、調(diào)節(jié)pH等。

　　3.制備穩(wěn)定的衍生物：有效成分的化學結(jié)構(gòu)不同則穩(wěn)定性不同。在不影響藥物有效性與安全性的基礎(chǔ)上，將不穩(wěn)定成分制成鹽類、酯類、酰胺類、高熔點衍生物或前體藥物，可以提高制劑的穩(wěn)定性。

　　4.改進制劑工藝：揮發(fā)性藥物制成微囊或環(huán)糊精包合物后，囊材或環(huán)糊精分子可減少外界環(huán)境，如氧氣、濕氣、光線等對藥物的影響，再制成片劑、丸 劑、散劑、膠囊劑等固體劑型，可提高其穩(wěn)定性。某些液體在水溶液中不穩(wěn)定，亦可考慮制成固體劑型。中藥片劑、丸劑等固體制劑可通過包衣來降低吸濕性。

　　☆ ☆☆☆☆考點104：藥物的吸收

　　吸收系指藥物從用藥部位通過生物膜以被動擴散、主動轉(zhuǎn)運、促進擴散、胞飲或吞噬等方式進入體循環(huán)的過程。不同劑型與給藥方法可能有不同的體內(nèi)過 程，藥物的吸收部位主要有胃、小腸、直腸、肺泡、皮膚、鼻黏膜和角膜等，其中小腸是主要的吸收部位。影響藥物口服給藥吸收的主要因素如下：

　　1.生理因素

　?。?）胃腸液的成分和性質(zhì)：胃液的pH在1.0左右，有利于弱酸性藥物的吸收，凡是影響胃液pH的因素均影響弱酸性藥物的吸收。小腸部位腸液的pH通常為5～7，有利于弱堿性藥物的吸收，大腸黏膜部位腸液的PH通常為8.3～8.4.

　?。?）胃排空速率：胃排空速率慢，有利于弱酸性藥物在胃中的吸收；胃排空速率快，有利于藥物吸收。影響胃排空速率的主要因素有胃內(nèi)容物的體積、食物的類型、身體位置以及部分藥物等。

　?。?）其他：消化道上皮細胞部位循環(huán)系統(tǒng)的循環(huán)途徑及其流量大小、胃腸本身的運動以及食物等。

　　2.藥物因素

　?。?）藥物的脂溶性和解離度：消化道內(nèi)已經(jīng)溶解藥物的吸收速度常會受未解離型藥物的比例及其脂溶性大小的影響，而未解離型藥物的比例取決于吸收部位的pH.弱酸、弱堿性藥物的解離可根據(jù)Henderson-Hasselbalch方程求出：

　　弱酸性藥物：

　　弱堿性藥物：

　?。?）藥物的溶出速度：采用減小藥物粒徑、多晶型藥物的晶型轉(zhuǎn)換、制成鹽類或固體分散體等方法，加快藥物的溶出，促進藥物的吸收。

　　3.劑型及制劑因素

　?。?）固體制劑的崩解與溶出：固體制劑的崩解是藥物溶出和吸收的前提。

　　（2）劑型：口服劑型藥物的生物利用度的順序是：溶液劑＞混懸劑＞膠囊劑＞片劑＞包衣片。

　　☆ ☆考點105：藥物的代謝

　　藥物的代謝系指藥物在體內(nèi)經(jīng)藥物代謝酶等作用，發(fā)生化學變化的過程。大多數(shù)藥物經(jīng)過代謝而滅活，少數(shù)藥物經(jīng)過代謝后比母體藥物的藥效更強，可稱為 活化過程。藥物代謝的主要部位在肝臟。藥物代謝反應(yīng)的主要類型有氧化、還原、水解、結(jié)合等反應(yīng)。影響藥物代謝的主要因素有給藥途徑、給藥劑量與體內(nèi)酶的作 用、生理因素等幾個方面。

　　☆ ☆考點106：藥物的排泄

　　排泄系指體內(nèi)的藥物及其代謝產(chǎn)物從各種途徑排出體外的過程。藥物及其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)尿液、膽汁、唾液、汗腺、乳汁等途徑排泄，其中腎臟是主要的排 泄器官。藥物的腎排泄包括腎小球濾過、腎小管分泌和腎小管重吸收。腎小管的重吸收主要與藥物的脂溶性、pKa、尿液的pH值和尿量密切相關(guān)，通常脂溶性非 解離型藥物的重吸收大，尿量增加可降低腎小管中藥物濃度，從而影響腎小管重吸收。

　　為了反映腎臟的排泄功能，常用腎清除率（Clr）表示。所謂腎清除率系指每單位時間內(nèi)從腎臟排出的某一藥物的總量與當時血藥濃度的比值。若一個藥物經(jīng)腎小球濾過而沒有腎小管的分泌和重吸收，腎清除率的正常值為120ml/min.

　　☆ ☆考點107：隔室模型

　　藥物分布常用“隔室模型”進行描述，即將體內(nèi)血藥濃度相同的分布區(qū)域看作同一隔室，同一隔室中藥物處于動態(tài)平衡狀態(tài)，而不同隔室之間仍在進行轉(zhuǎn)運與分布。

　　1.單室模型：藥物進入機體后，能夠迅速、均勻分布到全身各組織、器官和體液中，然后通過排泄或結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化而消除。此時，可以將整個機體看成藥物轉(zhuǎn)運動態(tài)平衡的“均一單元”，即一個隔室，這種模型稱為單室模型。

　　2.雙室模型：藥物進入機體后，能夠很快進入機體的某些部位，但對另外一些部位則需要一段時間才能完成分布。從速度論的觀點將機體劃分為藥物分布均勻程度不同的兩個獨立系統(tǒng)，即雙室模型。

　　☆ ☆☆☆考點108：藥物轉(zhuǎn)運的速度過程

　　1.一級速度過程：藥物在體內(nèi)某部位的轉(zhuǎn)運速度與該部位的藥量或血藥濃度的一次方成正比，即一級轉(zhuǎn)運速度或稱一級動力學過程。一級動力學過程具有 以下特點：①半衰期與劑量無關(guān)；②一次給藥的血藥濃度-時間曲線下面積與劑量成正比；③一次給藥情況下，尿排泄量與劑量成正比。

　　2.零級速度過程：藥物的轉(zhuǎn)運速度在任何時間都是恒定的，與血藥濃度無關(guān)。臨床上恒速靜脈滴注的給藥速率以及控釋制劑中藥物的釋放速度均為零級速 度過程，亦稱零級動力學過程。消除過程屬于零級動力學的藥物，其生物半衰期隨劑量的增加而增加；藥物在體內(nèi)的消除速度取決于劑量的大小。

　　3.受酶活力限制的速度過程：當藥物濃度較高而出現(xiàn)酶活力飽和時的速度過程稱之為受酶活力限制的速度過程，或稱Michaelis-Menten型速度過程，亦稱米氏動力學過程。

　　☆ ☆☆☆☆考點109：藥物動力學常用參數(shù)

　　1.速率常數(shù)：是描述速度過程的重要的動力學參數(shù)，單位為時間的倒數(shù)，如h-1.一定量的藥物轉(zhuǎn)運速率與轉(zhuǎn)運的藥物量的關(guān)系用數(shù)學公式表示為：

　　式中，dX/dt為藥物轉(zhuǎn)運的速率；X為藥物量；k為轉(zhuǎn)運速率常數(shù)；n為級數(shù)。

　　常見的速率常數(shù)有：

　　k：吸收速率常數(shù)；

　　ka：總消除速率常數(shù)；

　　ke：尿藥排泄速率常數(shù)；

　　km：代謝速率常數(shù)；

　　k12：雙室模型中，從中央室向周邊室轉(zhuǎn)運的一級速率常數(shù)；

　　k21：雙室模型中，從周邊室向中央室轉(zhuǎn)運的一級速率常數(shù)；

　　k10：雙室模型中，從中央室消除的一級消除速率常數(shù)；

　　ko：為零級滴注（或輸入）速度。

　　2.生物半衰期（t1/2）：某一藥物在體內(nèi)的量或血藥濃度通過各種途徑消除一半所需要的時間。生物半衰期是衡量一種藥物從體內(nèi)消除速度的指標。

　　3.表觀分布容積（Vd）：是體內(nèi)藥量與血藥濃度間相互關(guān)系的一個比例常數(shù)，用V表示。

　　式中，Vd為表觀分布容積，X為體內(nèi)藥物量，C為血藥濃度。表觀分布容積的單位通常以L或L/kg表示。

　　表觀分布容積大小反映了藥物的分布特性。一般水溶性或極性大的藥物，不易進入細胞內(nèi)或脂肪組織中，血藥濃度較高，表觀分布容積較小；通常親脂性藥物在血液中濃度較低，表觀分布容積通常較大，往往超過體液總體積。

　　4.體內(nèi)總清除率（TBCL）或清除率（Cl）：從血液或血漿中清除藥物的速率，每分鐘所清除的藥物量等于清除率與血藥濃度的乘積。多數(shù)藥物經(jīng)肝的生物轉(zhuǎn)化或腎排泄而消除，因此，藥物的總清除率等于肝清除率Clh與腎清除率Clr之和。

　　☆ ☆考點110：溶出度

　　1.含義：溶出度系指藥物從片劑或膠囊劑等固體制劑在規(guī)定溶劑中溶出的速度和程度。

　　2.溶出度的測定

　　（1）測定的范圍：①生物利用度較低的制劑。如主藥成分不易從制劑中釋放、在消化液中溶解緩慢、或久貯后變?yōu)殡y溶物、與其他成分共存易發(fā)生化學變 化等。②可能產(chǎn)生明顯不良反應(yīng)的制劑。如藥理作用強烈；安全系數(shù)小，劑量曲線陡峭；溶出速度過快，口服后血中藥物濃度驟然升高的制劑。

　?。?）測定的方法：《中國藥典》收載的溶出度測定法有第一法、第二法、第三法（轉(zhuǎn)籃法、槳法、小杯法和循環(huán)法）。

　?。?）數(shù)據(jù)處理：①累積溶出最大量y∞為溶出操作經(jīng)歷相當長時間后，有效成分、指標成分或有效成分和指標成分累積溶出的最大量，通常為100%或 接近100%；②出現(xiàn)累積溶出百分比最高的時間tmax；③溶出50%的時間t0.5或t50%；④溶出某百分比的時間tx，如td表示溶出63.2%的 時間；⑤累積溶出百分比-時間曲線下的面積AUC.