2018執(zhí)業(yè)藥師《西藥一》重要考點(diǎn)總結(jié)：第七章第三節(jié)

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第7章 藥效學(xué)

第三節(jié) 藥物的作用機(jī)制與受體

考點(diǎn)四：藥物的作用機(jī)制(2015年A型題，2016年A型題、B型題，2017年B型題，共7分)

考點(diǎn)五：藥物的作用與受體(2015年A型題、B型題、X型題，2016年B型題、C型題、X型題，2017年A型題，共17分)

1.受體的性質(zhì)

(1)飽和性

受體數(shù)量有限，能結(jié)合的配體量也有限，因此受體具有飽和性，在藥物的作用上反映為最大效應(yīng)。當(dāng)藥物達(dá)到一定濃度后，其效應(yīng)不會(huì)隨其濃度增加而繼續(xù)增加。

(2)特異性

受體對它的配體有高度識(shí)別能力，對配體的化學(xué)結(jié)構(gòu)與立體結(jié)構(gòu)具有很高的專一性，特定的受體只能與其特定的配體結(jié)合，產(chǎn)生特定的生理效應(yīng)。同一化合物的不同光學(xué)異構(gòu)體與受體的親和力相差很大。

(3)可逆性

配體與受體的結(jié)合是化學(xué)性的，既要求兩者的構(gòu)象互補(bǔ)，還需要兩者間有相互吸引力。絕大多數(shù)是可逆的，少數(shù)是通過共價(jià)鍵結(jié)合難以逆轉(zhuǎn)。配體與受體復(fù)合物解離后可得到原來的配體，而非代謝物。

(4)靈敏性

受體能識(shí)別周圍環(huán)境中微量的配體，只要很低濃度的配體就能與受體結(jié)合而產(chǎn)生顯著的效應(yīng)，例如5×10-19mol/L的乙酰膽堿溶液就能對蛙心產(chǎn)生明顯的抑制作用。

(5)多樣性

同一受體可廣泛分布于不同組織或同一組織不同區(qū)域，受體密度不同。受體多樣性是受體亞型分類的基礎(chǔ)，受體受生理、病理和藥理因素調(diào)節(jié)，處于動(dòng)態(tài)變化之中。

2.藥物與受體相互作用學(xué)說

(1)占領(lǐng)學(xué)說

藥物效能大的藥物只需要占領(lǐng)少部分受體，即可產(chǎn)生最大效應(yīng)，并不需要占領(lǐng)全部受體。

(2)速率學(xué)說

藥物的作用主要取決于藥物與受體結(jié)合及分離速率，而與藥物占領(lǐng)受體量無關(guān)，藥物作用的效應(yīng)與其占有受體的速率成正比。

(3)二態(tài)模型學(xué)說

受體構(gòu)型存在兩種狀態(tài)，活化態(tài)和失活狀態(tài)，兩者可相互轉(zhuǎn)化，處于動(dòng)態(tài)平衡。激動(dòng)藥與活化狀態(tài)受體親和力大，兩者結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng);拮抗藥與失活狀態(tài)受體親和力大。

3.受體的類型

(1)G蛋白偶聯(lián)受體

G蛋白偶聯(lián)受體即與鳥苷酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白相偶聯(lián)的受體。G蛋白是細(xì)胞外受體和細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)分子的偶聯(lián)體。

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)40余種神經(jīng)遞質(zhì)或激素受體，如M膽堿受體、腎上腺素受體、DA受體、5-HT受體、前列腺素受體、多肽類受體等通過G蛋白偶聯(lián)機(jī)制產(chǎn)生作用。

(2)配體門控的離子通道受體

屬于配體門控的離子通道有N膽堿受體、興奮性氨基酸(谷氨酸、精氨酸)受體、γ-氨基丁酸(GABA)受體等。按生理功能，分配體門控和電壓門控型離子通道。

(3)酶活性受體

酶活性受體家族為一類位于細(xì)胞膜上的受體，其被激活后直接調(diào)節(jié)蛋白磷酸化。主要有酪氨酸激酶受體(如胰島素受體和表皮生長因子受體)和非酪氨酸激酶受體(如生長激素受體和干擾素受體)。

(4)細(xì)胞核激素受體

腎上腺皮質(zhì)激素、甲狀腺激素、維A酸、維生素A、維生素D等在細(xì)胞核上有相應(yīng)的受體，這些位于細(xì)胞核的受體，稱之為細(xì)胞核激素受體(細(xì)胞內(nèi)受體)。

4.受體作用的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

(1)第一信使

第一信使是指多肽類激素、神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子及藥物等細(xì)胞外信使物質(zhì)。

大多數(shù)第一信使不能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，而是與靶細(xì)胞膜表面的特異受體結(jié)合，激活受體而引起細(xì)胞某些生物學(xué)特性的改變。

(2)第二信使

最早發(fā)現(xiàn)的第二信使是環(huán)磷酸腺苷(cAMP)，還有環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)、二?；视?DG)和三磷酸肌醇(IP3)及 PGs、Ca2+和一氧化氮(NO) 等。

NO：既有第一信使特征，也有第二信使特征。

(3)第三信使

第三信使是指負(fù)責(zé)細(xì)胞核內(nèi)外信息傳遞的物質(zhì)，包括生長因子、轉(zhuǎn)化因子等。

5.藥物與受體相互作用的動(dòng)力學(xué)和藥物分類

(1)藥物與受體相互作用的動(dòng)力學(xué)

藥物和受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)不僅要有親和力，還要有內(nèi)在活性。兩藥親和力相等，其效應(yīng)取決于內(nèi)在活性強(qiáng)弱;當(dāng)內(nèi)在活性相等時(shí)，則取決于親和力的大小。

(2)藥物分類

1)激動(dòng)藥：與受體既有親和力又有內(nèi)在活性的藥物，能與受體結(jié)合并激活受體而產(chǎn)生效應(yīng)。

完全激動(dòng)藥：對受體有很高的親和力和內(nèi)在活性(α=1)，如嗎啡;

部分激動(dòng)藥：對受體有很高的親和力，但內(nèi)在活性不強(qiáng)(α<1)，如噴他佐辛。

反向激動(dòng)藥：有些藥物(如苯二氮䓬類)對失活態(tài)的受體親和力大于活化態(tài)，藥物與受體結(jié)合后引起與激動(dòng)藥相反的效應(yīng)。

2)拮抗藥：雖具有較強(qiáng)的親和力，但缺乏內(nèi)在活性(α=0)，故不能產(chǎn)生效應(yīng);但由于占據(jù)一定數(shù)量受體，反而可拮抗激動(dòng)藥的作用。如納洛酮為阿片受體拮抗藥，普萘洛爾是β腎上腺素受體拮抗藥。

部分拮抗藥：有些藥物以拮抗作用為主，但還有一定的激動(dòng)受體的效應(yīng)。如氨烯洛爾是β腎上腺素受體部分拮抗藥。

拮抗藥分競爭性拮抗藥和非競爭性拮抗藥。

激動(dòng)藥與受體的結(jié)合可逆，競爭性拮抗藥可與激動(dòng)藥互相競爭與相同受體結(jié)合，產(chǎn)生競爭性抑制作用;增加激動(dòng)藥的濃度使其效應(yīng)恢復(fù)到原先單用激動(dòng)藥時(shí)的水平，使激動(dòng)藥的量效曲線平行右移，但其最大效應(yīng)不變，這是競爭性抑制的重要特征。如阿托品是乙酰膽堿的競爭性拮抗藥，可使乙酰膽堿的量效曲線平行右移，但不影響乙酰膽堿的效能。

拮抗參數(shù)(pA2)：表示競爭性拮抗藥與受體的親和力，pA2值的大小反映競爭性拮抗藥對其激動(dòng)藥的拮抗強(qiáng)度。

6.受體的調(diào)節(jié)

受體的調(diào)節(jié)方式有脫敏和增敏兩種類型。

(1)受體脫敏：在長期使用一種激動(dòng)藥后，組織或細(xì)胞受體對激動(dòng)藥敏感性和反應(yīng)性下降的現(xiàn)象。

根據(jù)產(chǎn)生機(jī)制不同，受體脫敏分同源脫敏和異源脫敏。

同源脫敏：只對一種類型受體激動(dòng)藥的反應(yīng)下降，對其他類型受體激動(dòng)藥的反應(yīng)性不變。

異源脫敏：受體對一種類型激動(dòng)藥脫敏，而對其他類型受體的激動(dòng)藥也不敏感。

所有受影響的受體有一個(gè)共同的反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，或受調(diào)節(jié)的是它們信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路上的某個(gè)共同環(huán)節(jié)。

(2)受體增敏：是與受體脫敏相反的一種現(xiàn)象，因長期應(yīng)用拮抗藥或激動(dòng)藥水平降低，造成受體數(shù)量或敏感性提高。如高血壓患者長期應(yīng)用β受體拮抗藥普萘洛爾時(shí)，突然停藥，由于β受體的敏感性增高而引起“反跳”現(xiàn)象，導(dǎo)致血壓升高。

若受體脫敏或增敏僅涉及受體數(shù)量或密度的變化，則分別稱為受體下調(diào)或上調(diào)。

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