2018執(zhí)業(yè)藥師《西藥一》重要考點總結(jié)：第五章第三節(jié)

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第5章 藥物遞送系統(tǒng)(DDS)與臨床應(yīng)用

第三節(jié) 靶向制劑

考點一：靶向制劑的特點

可提高藥物在作用部位的治療濃度、使藥物具有專一藥理活性、增加藥物對靶組織的指向性和滯留性、降低藥物對正常細(xì)胞的毒性、減少劑量、提高藥物制劑的生物利用度等，從而可提高藥品的安全性、有效性、可靠性和患者的順應(yīng)性。

靶向制劑應(yīng)具備定位濃集、控制釋藥、無毒及生物可降解性等特點。

考點二：靶向制劑的分類(2016年B型題，2017年B型題，共4分)

1.按靶向原動力

靶向制劑可分為被動靶向制劑、主動靶向制劑和物理化學(xué)靶向制劑三大類。

(1)被動靶向制劑亦稱自然靶向：靶向載體藥物微粒在體內(nèi)被單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞攝取，這種自然吞噬的傾向使藥物選擇性地濃集于病變部位而產(chǎn)生特定的體內(nèi)分布特征。常見的被動靶向制劑有脂質(zhì)體、微乳、微囊、微球、納米粒等。

被動靶向制劑經(jīng)靜脈注射后在體內(nèi)的分布首先取決于其粒徑的大小。

粒徑在2.5～10μm時，大部分積集于巨噬細(xì)胞;

小于7μm時一般被肝、脾中的巨噬細(xì)胞攝取;

200～400nm的納米粒集中于肝后迅速被肝清除;

小于10nm的納米粒則緩慢積集于骨髓;

大于7μm的微粒通常被肺的最小毛細(xì)血管床以機(jī)械濾過方式截留，被單核白細(xì)胞攝取進(jìn)入肺組織或肺氣泡。

除粒徑外，微粒的表面性質(zhì)如荷電性、疏水性和表面張力等對分布亦起到重要作用。如表面帶負(fù)電荷的微粒易被肝攝取，表面帶正電荷的微粒易被肺攝取。

(2)主動靶向制劑：是用修飾的藥物載體作為“導(dǎo)彈”，將藥物定向地運(yùn)送到靶區(qū)濃集發(fā)揮藥效。亦可將藥物修飾成前體藥物，即能在病變部位被激活的藥理惰性物，在特定靶區(qū)發(fā)揮作用。

①修飾的藥物載體：修飾性脂質(zhì)體(長循環(huán)脂質(zhì)體、免疫脂質(zhì)體、糖基修飾的脂質(zhì)體)、修飾的納米乳、修飾的微球、修飾的納米球(聚乙二醇修飾的納米球、免疫納米球)等。

②前體藥物：常見的有抗癌的前體藥物、腦部靶向前體藥物、結(jié)腸靶向前體藥物等。

(3)物理化學(xué)靶向制劑：是用物理化學(xué)方法使靶向制劑在特定部位發(fā)揮藥效。

包括：①磁性靶向制劑;②熱敏靶向制劑;③pH敏感靶向制劑;④栓塞性制劑。

2.按靶向機(jī)理

靶向制劑可分為生物物理靶向制劑、生物化學(xué)靶向制劑、生物免疫靶向制劑及雙重、多重靶向制劑等。

3.按制劑類型

靶向制劑可分為乳劑、脂質(zhì)體、微球、微囊、納米囊、納米球、磁性導(dǎo)向微粒等。

4.按靶向部位

靶向制劑可分為肝靶向制劑、肺靶向制劑、骨髓靶向制劑、淋巴靶向制劑、結(jié)腸靶向制劑(酶控制型、pH敏感型、時滯型和壓力依賴型)等。

考點三：靶向性評價

藥物制劑的靶向性可由相對攝取率re 、靶向效率te 、峰濃度比Ce等參數(shù)來衡量。

考點四：脂質(zhì)體(2015年A型題、B型題，2016年C型題，共6分)

1.脂質(zhì)體的分類

(1)按結(jié)構(gòu)分類：單室脂質(zhì)體、多室脂質(zhì)體、大多孔脂質(zhì)體等。

(2)按性能分類：

①常規(guī)脂質(zhì)體：由磷脂和膽固醇組成，含有脂質(zhì)雙層包圍水相的內(nèi)囊泡結(jié)構(gòu)。

②特殊性能脂質(zhì)體：熱敏脂質(zhì)體、pH敏感脂質(zhì)體、多糖被復(fù)脂質(zhì)體、免疫脂質(zhì)體、超聲波敏感脂質(zhì)體、光敏脂質(zhì)體和磁性脂質(zhì)體等。

(3)按荷電性分類：中性脂質(zhì)體、負(fù)電性脂質(zhì)體、正電性脂質(zhì)體。

2.新型靶向脂質(zhì)體

(1)前體脂質(zhì)體：將脂質(zhì)吸附在極細(xì)的水溶性載體如氯化鈉、山梨醇等聚合糖類(增加脂質(zhì)分散面積)制成前體脂質(zhì)體，遇水時脂質(zhì)溶脹，載體溶解形成多層脂質(zhì)體。

(2)長循環(huán)脂質(zhì)體：PEG修飾可增加脂質(zhì)體的柔順性和親水性，從而降低與單核巨噬細(xì)胞的親和力，延長循環(huán)時間。

(3)免疫脂質(zhì)體：脂質(zhì)體表面聯(lián)接抗體，對靶細(xì)胞進(jìn)行識別，提高脂質(zhì)體的靶向性。

(4)熱敏脂質(zhì)體：利用在相變溫度時，脂質(zhì)體的類脂質(zhì)雙分子層膜從膠態(tài)過渡到晶態(tài)，脂質(zhì)膜的通透性增加，藥物釋放速度增大的原理制成熱敏脂質(zhì)體。

(5)pH敏感性脂質(zhì)體：由于腫瘤間質(zhì)的pH比周圍正常組織細(xì)胞的pH值低，選用對pH敏感的類脂材料為膜材制備成載藥脂質(zhì)體。

3.膜脂質(zhì)體的膜材料

脂質(zhì)體的膜材主要由磷脂與膽固醇構(gòu)成。磷脂包括天然的卵磷脂、腦磷脂、豆磷脂以及合成磷脂等，均可用作脂質(zhì)體雙分子層基本材料。膽固醇具有調(diào)節(jié)膜流動性的作用，是脂質(zhì)體的“流動性緩沖劑”。

4.脂質(zhì)體的特點

①靶向性和淋巴定向性;②緩釋和長效性;③細(xì)胞親和性和組織相容性;④降低藥物的毒性;⑤提高藥物的穩(wěn)定性。

5.脂質(zhì)體的質(zhì)量要求

(1)形態(tài)、粒徑及其分布

形態(tài)應(yīng)為封閉的多層囊狀物，注射給藥脂質(zhì)體的粒徑應(yīng)小于200nm，且分布均勻，呈正態(tài)性，跨距宜小。

(2)包封率

包封率 = [脂質(zhì)體中的藥量/(介質(zhì)中的藥量+脂質(zhì)體中的藥量)]×100%,不得低于80%。

(3)載藥量

載藥量 = [脂質(zhì)體中藥物量/(脂質(zhì)體中的藥量+載體總量)]×100%

載藥量的大小直接影響到藥物的臨床應(yīng)用劑量，故載藥量愈大，愈易滿足臨床需要。載藥量與藥物的性質(zhì)有關(guān)，通常親脂性藥物或親水性藥物較易制成脂質(zhì)體。

(4)脂質(zhì)體的穩(wěn)定性

1)物理穩(wěn)定性：主要用滲漏率表示，即在貯存期間脂質(zhì)體的包封率變化情況。

滲漏率 =(貯存后滲漏到介質(zhì)中的藥量/貯存前包封的藥量)×100%

2)化學(xué)穩(wěn)定性：①磷脂氧化指數(shù)：氧化指數(shù)= A233nm/A215nm;一般規(guī)定磷脂氧化指數(shù)應(yīng)小于0.2。②磷脂量的測定：基于每個磷脂分子中僅含1個磷元素，采用化學(xué)法將樣品中磷脂轉(zhuǎn)變?yōu)闊o機(jī)磷后測定磷摩爾量(或重量)，即可推算出磷脂量。③防止氧化的措施：充入氮氣，添加抗氧劑，采用氫化飽和磷脂。

考點五：微球(2017年A型題，共1分)

1.微球的分類：普通注射微球、栓塞性微球、磁性微球、生物靶向性微球。

2.微球的作用特點：緩釋性、靶向性、降低毒副作用。

3.微球的質(zhì)量要求：粒子大小與粒徑分布、載藥量、有機(jī)溶劑殘留檢查、體外釋放度。

4.微球的載體材料

(1)天然聚合物：如淀粉、白蛋白、明膠、殼聚糖、葡聚糖等。

(2)合成聚合物：如聚乳酸(PLA)、聚丙交酯、聚丙交酯乙交酯(PLCG)、聚乳酸-羥乙酸(PLGA)、聚己內(nèi)酯、聚羥丁酸等。

5.微球的用途：①抗腫瘤藥物載體;②多肽載體;③疫苗載體;④局部麻醉藥實現(xiàn)長效緩釋。

考點六：藥物微囊化的特點

①提高藥物的穩(wěn)定性;②掩蓋藥物的不良臭味;③防止藥物在胃內(nèi)失活，減少藥物對胃的刺激性;④控制藥物的釋放;⑤使液態(tài)藥物固態(tài)化;⑥減少藥物的配伍變化;⑦使藥物濃集于靶區(qū)。

考點七：藥物微囊化的材料

1.囊心物

微囊的囊心物除主藥外可以加入附加劑。囊心物可以是固體，也可以是液體。

2.囊材：常用的囊材可分為天然的、半合成或合成的高分子材料三大類。

(1)天然高分子囊材：明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、殼聚糖。

(2)半合成高分子囊材：羧甲基纖維素鹽、醋酸纖維素酞酸酯(CAP)、乙基纖維素、

甲基纖維素、羥丙甲纖維素。

(3)合成高分子囊材：有非生物降解和生物降解兩類。

①非生物降解且不受pH影響的囊材：聚酰胺、硅橡膠等。

②非生物降解但可在一定pH條件下溶解的囊材：聚丙烯酸樹脂、聚乙烯醇等。

③生物降解的合成高分子：應(yīng)用最廣的是聚酯類，如聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸(PLA)、丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物等。PLA和PLGA是被FDA批準(zhǔn)的可降解材料。

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