藥品研制與注冊管理-2018執(zhí)業(yè)藥師《藥事管理與法規(guī)》考點總結

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藥品研制與注冊管理

考點一、藥品研制與質量管理規(guī)范

(一)臨床試驗階段(2015，B)(2016，B)共2分

1、臨床試驗應嚴格遵守《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》(GCP)的規(guī)定。

2、臨床試驗分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。

提示：申請新藥注冊，應當進行“臨床試驗”。

3、四臨床試驗的目的和基本要求

生物等效性試驗，是指用生物利用度研究的方法，以藥代動力學參數為指標，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗條件下，其活性成份吸收程度和速度有無統(tǒng)計學差異的人體試驗。一般為18～24例。一般仿制藥的研制需要進行生物等效性試驗。

藥物臨床試驗應當在批準后3年內實施。逾期未實施的，原批準證明文件自行廢止;仍需進行臨床試驗的，應當重新申請。

《國務院關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》對臨床試驗申請的審評審批進行優(yōu)化。對新藥的臨床試驗申請，實行一次性批準，不再采取分期申報、分期審評審批的方式;審評時重點審查臨床試驗方案的科學性和對安全性風險的控制，保障受試者的安全。加強臨床試驗申請前及過程中審評人員與申請人的溝通交流，及時解決注冊申請和臨床試驗過程中的問題。申請人需按要求及時補報最新研究資料。在Ⅰ期、Ⅱ期臨床試驗完成后，申請人應及時提交試驗結果及下一期臨床試驗方案。未發(fā)現安全問題的，可在與藥審中心溝通后轉入下一期臨床試驗。申請人應如實報告臨床試驗中發(fā)生的嚴重不良反應事件，按時提交研究年度報告;對不能控制臨床試驗安全性風險的，應立即停止臨床試驗。藥審中心與申請人當面溝通，應當場形成會議紀要列明議定事項。

2017年10月發(fā)布的《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》又進一步改革臨床試驗管理，對臨床試驗機構資格認定實施備案管理。具備臨床試驗條件的機構在食品藥品監(jiān)管部門指定網站登記備案后，可接受藥品醫(yī)療器械注冊申請人委托開展臨床試驗。受理臨床試驗申請后一定期限內，食品藥品監(jiān)管部門未給出否定或質疑意見即視為同意，注冊申請人可按照提交的方案開展臨床試驗。臨床試驗主要研究者應具有高級職稱，參加過3個以上臨床試驗。注冊申請人可聘請第三方對臨床試驗機構是否具備條件進行評估認證。鼓勵社會力量投資設立臨床試驗機構。

(二)藥物非臨床研究質量管理規(guī)范(GLP)

專題負責人應當確保研究所有的資料，包括實驗方案的原件、原始數據、樣本、相關檢測報告、留樣受試物和對照品、總結報告的原件以及研究有關的各種文件，在研究實施過程中或者研究完成后及時歸檔，最長不超過2周，按標準操作規(guī)程的要求整理后，作為研究檔案予以保存。用于注冊注冊申報材料的研究，其檔案保存期應當在藥物上市后至少五年;未用于注冊申報材料的研究(如終止的研究)，其檔案保存期為總結報告批準日后至少五年;其他不屬于研究檔案范疇的資料應當在其生成后保存至少十年。

(三)藥物臨床試驗管理規(guī)范(GCP)

1、臨床試驗前的準備

(1)藥物臨床試驗必須有充分的“科學依據”。

(2)在進行“人體試驗”前，必須周密考慮該試驗的目的及要解決的問題，預期的受益應超過可能出現的損害。

2、試驗方案及參與者職責

(1)臨床試驗開始前應當制定試驗方案，方案由研究者與申辦者共同商定并簽字，報倫理委員會審批后實施。

(2)臨床試驗中，如需修正試驗方案，應按規(guī)定程序辦理。

3、實驗用藥品的管理與試驗質量保證：臨床試驗用藥物不得銷售。

4、多中心試驗

在我國境內開展多中心臨床試驗的，經臨床試驗組長單位倫理審查后，其他成員單位認可組長單位的審查結論，不再重復審查。

考點二、藥品注冊管理和審評審批制度改革(2015，B)(2016，A)(2016，X)(2016，X)(2016，A)(2016，X)(2017,A) (2017，B)(2017，B)(2017，B)共10分

1、藥品注冊申請的界定

提示：藥品注冊申請包括：(1)新藥和仿制藥申請;(2)進口藥品申請;(3)補充申請;(4)再注冊申請。

2、聯合研制

(1)多個單位聯合研制的新藥，應當由其中的一個單位申請注冊，其他單位不得重復申請;

提示：需要聯合申請的，應當共同署名作為該新藥的申請人。

(2)新藥申請獲得批準后每個品種，包括同一品種的不同規(guī)格，“只能”由一個單位生產。

3、藥品注冊分類

(1)中藥、天然藥物

(2)化學藥品

化學藥品注冊分類類別進行調整，化學藥品新注冊分類共分為5個類別：

1類：境內外均未上市的創(chuàng)新藥。指含有新的結構明確的、具有藥理作用的化合物，且具有臨床價值的藥品。

2類：境內外均未上市的改良型新藥。指在已知活性成分的基礎上，對其結構、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應癥等進行優(yōu)化，且具有明顯臨床優(yōu)勢的藥品。

3類：境內申請人仿制境外上市但境內未上市原研藥品的藥品。該類藥品應與原研藥品的質量和療效一致。

原研藥品指境內外首個獲準上市，且具有完整和充分的安全性、有效性數據作為上市依據的藥品。

4類：境內申請人仿制已在境內上市原研藥品的藥品。該類藥品應與原研藥品的質量和療效一致。

5類：境外上市的藥品申請在境內上市。分為原研藥品和非原研藥品兩類。對應原化學藥品注冊分類中的進口藥品類別。

(3)治療用和預防用生物制品

4、藥品注冊申請審批程序

(1)新藥臨床試驗申請與審批

我國有條件地接受境外臨床試驗數據。在境外多中心取得的臨床試驗數據，符合中國藥品醫(yī)療器械注冊相關要求的，可用于在中國申報注冊申請。對在中國首次申請上市的藥品，注冊申請人應提供是否存在人種差異的臨床試驗數據。

(2)新藥生產上市申請與審批

國家嚴格控制口服制劑改注射制劑，口服制劑能夠滿足臨床需求的，不批準注射劑上市。嚴格控制肌內注射制劑改靜脈注射制劑，肌內注射制劑能夠滿足臨床需求的，不批準靜脈注射制劑上市。大容量注射劑、小容量注射劑、注射用無菌粉針之間互改劑型的申請，無明顯臨床優(yōu)勢的不予批準。

(3)仿制藥的申請與審批：仿制藥是指仿制已上市原研藥品的藥品，分為兩類，一是仿制境外已上市境內未上市原研藥品，二是仿制境內已上市原研藥品。仿制藥要求與原研藥品質量和療效一致。如果已上市藥品的原研藥品無法追溯或者原研藥品已經撤市的，建議不再申請仿制;如堅持提出仿制藥申請，原則上不能以仿制藥的技術要求予以批準，應按照新藥的要求開展相關研究。

仿制藥要求與原研藥品具有相同的活性成分、劑型、規(guī)格、適應癥、給藥途徑和用法用量，不強調處方工藝與原研藥品一致，但強調仿制藥品必須與原研藥品質量和療效一致。申請注冊的仿制藥沒有達到與原研藥質量和療效一致的，不予批準。

(4)進口藥品的申請與審批

《藥品注冊管理辦法》要求，申請進口的藥品，應當獲得境外制藥廠商所在生產國家或者地區(qū)的上市許可;未在生產國家或者地區(qū)獲得上市許可，但經國家食品藥品監(jiān)督管理局確認該藥品安全、有效而且臨床需要的，可以批準進口。

5、開展藥品上市許可持有人制度試點

國家藥品監(jiān)督管理部門允許藥品研發(fā)機構和科研人員申請注冊新藥，在轉讓給企業(yè)生產時，只進行生產企業(yè)現場工藝核查和產品檢驗，不再重復進行藥品技術審評。授權的試點期限為三年。

6、特殊審批的有關規(guī)定

國家鼓勵研究創(chuàng)制新藥，對創(chuàng)制的新藥、治療疑難危重疾病的新藥實行特殊審批。對治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段疾病以及公共衛(wèi)生方面等急需的藥品醫(yī)療器械，臨床試驗早期、中期指標顯示療效并可預測其臨床價值的，可附帶條件批準上市，企業(yè)應制定風險管控計劃，按要求開展研究。罕見病治療藥品醫(yī)療器械注冊申請人可提出減免臨床試驗的申請。對境外已批準上市的罕見病治療藥品醫(yī)療器械，可附帶條件批準上市，企業(yè)應制定風險管控計劃，按要求開展研究。

《新藥注冊特殊審批管理規(guī)定》規(guī)定，對符合下列情形的新藥注冊申請實行特殊審批：①未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物等物質中提取的有效成分及其制劑，新發(fā)現的藥材及其制劑;②未在國內外獲準上市的化學原料藥及其制劑、生物制品;③治療艾滋病、惡性腫瘤、罕見病等疾病且具有明顯臨床治療優(yōu)勢的新藥;④治療尚無有效治療手段的疾病的新藥。

《關于藥品注冊審評審批若干政策的公告》規(guī)定，符合下列條件之一的，實行單獨排隊，加快審評審批：①防治艾滋病、惡性腫瘤、重大傳染病和罕見病等疾病的創(chuàng)新藥注冊申請;②兒童用藥注冊申請;③老年人特有和多發(fā)疾病用藥注冊申請;④列入國家科技重大專項和國家重點研發(fā)計劃的藥品注冊申請;⑤使用先進技術、創(chuàng)新治療手段、具有明顯治療優(yōu)勢的臨床急需用藥注冊申請;⑥轉移到中國境內生產的創(chuàng)新藥注冊申請;⑦申請人在歐盟、美國同步申請并獲準開展藥物臨床試驗的新藥臨床試驗申請，或在中國境內用同一生產線生產并在歐盟、美國同步申請上市且已通過其藥品審批機構現場檢查的藥品注冊申請;⑧臨床急需且專利到期前3年的藥品臨床試驗申請和專利到期前1年的藥品生產申請。

7、藥品批準文號的格式

(1)藥品批準文號的格式

(2)藥品批準文號的期限

8、新藥監(jiān)測期的有關規(guī)定

(1)新藥的監(jiān)測期可以根據現有的安全性研究資料和境內外研究狀況確定，自“新藥批準生產之日”起計算，最長“不得超過5年”。

(2)監(jiān)測期內的新藥，“國藥監(jiān)部門”將“不再”受理其他企業(yè)生產、改變劑型和進口該藥的申請。

考點三、藥品上市后再評價

1、“國藥監(jiān)部門”組織藥學、醫(yī)學和其他技術人員，對“已經批準生產的藥品”進行再評價。

2、“國藥監(jiān)部門”對已經批準生產或者進口的藥品，應當組織調查：

(1)對療效不確、不良反應大或者其他原因危害人體健康的藥品，應當撤銷批準文號或者進口藥品注冊證書。

(2)已被撤銷批準文號或者進口藥品注冊證書的藥品，不得生產或者進口、銷售和使用;

(2)已經生產或者進口的，由當地藥監(jiān)部門監(jiān)督銷毀或者處理。

3、“國藥監(jiān)部門”對已批準生產、銷售的藥品進行再評價，根據藥品再評價結果，可以采?。?1)責令修改藥品說明書，暫停生產、銷售和使用的措施;

(2)對不良反應大或者其他原因危害人體健康的藥品，應當撤銷該藥品的批準證明文件。

考點四、中國上市藥品目錄集

《中國上市藥品目錄集》是國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布批準上市藥品信息的載體，收錄批準上市的創(chuàng)新藥、改良型新藥、化學藥品新注冊分類的仿制藥以及通過質量和療效一致性評價藥品的具體信息。

(一)收錄藥品的范圍和基本信息

《中國上市藥品目錄集》收錄藥品的范圍包括四類，一是基于完整規(guī)范的安全性和有效性的研究數據獲得批準的創(chuàng)新藥、改良型新藥及進口原研藥品;二是按化學藥品新注冊分類批準的仿制藥;三是通過質量和療效一致性評價的藥品;四是經食品藥品監(jiān)管總局評估確定具有安全性和有效性的其他藥品。對符合收錄范圍的藥品，食品藥品監(jiān)管總局經評估認定后納入本目錄集。新批準上市或通過仿制藥質量和療效一致性評價的藥品，載入中國上市藥品目錄集，注明創(chuàng)新藥、改良型新藥及與原研藥品質量和療效一致的仿制藥等屬性和藥品信息。

(二)目錄相關術語

1.參比制劑和標準制劑

參比制劑(，簡稱RLD)是指在我國批準上市，用于仿制藥注冊申請的參照藥品。通常是具有完整規(guī)范的安全性和有效性研究數據的藥品。

對具有相同活性成分、劑型、給藥途徑、規(guī)格的藥品，由于釋藥機理或適應癥等不同，可確定為不同的參比制劑。

標準制劑(簡稱RS)是指在我國批準上市，用于人體生物等效性研究的對照藥品。通常最大規(guī)格的參比制劑被確定為標準制劑，如果最大規(guī)格在健康受試者中存在安全隱患或其他原因，可指定其他規(guī)格的參比制劑為標準制劑。為保證標準制劑的可獲得性，必要時可指定新的標準制劑。

參比制劑和標準制劑由食品藥品監(jiān)管總局基于藥品的安全性、有效性和質量可控性確定，必要時組織老師討論。

2.治療等效相關術語

(1)藥學等效藥品

藥學等效藥品應具有相同的活性成分、劑型、規(guī)格和給藥途徑，但形狀、刻痕、釋放機理、包裝、輔料(包括著色劑、矯味劑、防腐劑)、有效期、說明書及貯藏條件等可能存在差異。

(2)治療等效藥品

藥學等效藥品如果同時還具有生物等效，則是治療等效藥品，可認為具有與參比制劑相同的臨床有效性和安全性。治療等效藥品也可能在一些其他特性上有所不同，如形狀、刻痕、釋放機理、包裝、輔料(包括著色劑、矯味劑、防腐劑)、有效期、說明書及貯藏條件等。

(3)治療等效性評價代碼

為幫助使用者快速了解收錄的藥品是否與標準制劑具有治療等效(兼具藥學等效和生物等效的藥品治療等效)，參照國際經驗，《中國上市藥品目錄集》設定了治療等效性評價代碼(簡稱TE代碼)。TE代碼包含1至2個子母，首字母代表藥學等效藥品是否具有治療等效性，第二個字母代表其他評價信息。

TE代碼的首字母A或B分別代表兩個類別：

A：與其他藥學等效藥品具有治療等效性的藥品，包括：

①不存在明確或潛在的生物等效性問題的藥品，其中口服劑型標識為AA，霧化溶液和粉末標識為AN，油溶液注射劑標識為AO，水溶液注射劑及某些非水溶液靜脈注射劑標識為AP，局部用溶液標識為AT;

②通過充分的體內和/或體外研究數據證明生物等效的藥品，標識為AB。

當同一規(guī)格存在多個參比制劑時，通常表明它們之間不具有生物等效性，TE代碼將增加一位數字予以區(qū)分，如AB1、AB2等。若已證明某仿制藥與其仿制的參比制劑具有生物等效性，該仿制藥將獲得與之相同的3位代碼。標示為A類，醫(yī)生和患者在臨床上可以用仿制藥替代原研藥。

B：目前認為與其他藥學等效藥品不具有治療等效性。

TE代碼可根據研究和認識水平的變化，進行變更和調整。

目錄集收錄的獨家藥品暫不標識TE代碼。

通過仿制藥質量與療效一致性評價的改劑型藥品、改規(guī)格藥品和改鹽基藥品暫不標識TE代碼。

【例題-配伍選擇題】

A、再注冊申請 B、仿制藥申請

C、進口藥品申請 D、補充申請

(1)生產國家藥品監(jiān)督管理部門已批準上市的已有國家藥品標準的注冊屬于：(B)

(2)進口藥品批準證明文件有效期滿后申請人擬繼續(xù)進口的藥品屬于：( A )

(3)仿制藥注冊申請批準后增加或者取消原批準事項的注冊屬于：(D)

(4)境外生產的藥品在中國境內上市銷售的注冊屬于：(C)

【例題-配伍選擇題】

A、化學藥品 B、進口藥品

C、生物制品 D、中藥

根據《藥品注冊管理辦法》

(1)甲藥品批準文號為國家準字H20090022，其中H表示：(A)

(2)乙藥品批準文號為國家準字Z20090010，其中Z表示：(D)

(3)丙藥品批準文號為國藥準字S20123008，其中S表示：(C)