國際檢查動(dòng)態(tài)之FDA對(duì)生物等效性研究實(shí)施有因檢查的原因分析

　　為了探討FDA對(duì)仿制藥生物等效性研究工作涉及的臨床、分析及溶出研究單位實(shí)施“有因”檢查的最常見原因，并且對(duì)此類檢查的結(jié)果進(jìn)行匯總，申辦者向美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)藥品審評(píng)和研究中心(CDER)遞交藥物生物等效性(BE)研究，以支持簡化新藥申請(qǐng)(ANDAs)和批準(zhǔn)后補(bǔ)充申請(qǐng)。據(jù)此，環(huán)球網(wǎng)校分享國際檢查動(dòng)態(tài)之FDA對(duì)生物等效性研究實(shí)施有因檢查的原因分析供大家了解。

　　1.前言

　　申辦者向美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)藥品審評(píng)和研究中心(CDER)遞交藥物生物等效性(BE)研究，以支持簡化新藥申請(qǐng)(ANDAs)和批準(zhǔn)后補(bǔ)充申請(qǐng)。為了保證仿制藥與相應(yīng)的參比制劑(RLD)在治療方面等效，仿制藥必須與參比制劑藥學(xué)等效和生物等效。

　　生物等效性定義為：在合理設(shè)計(jì)的研究中，藥學(xué)等效制劑或可替換藥物在相似條件下以相同摩爾劑量給藥后，其活性成分或活性分子到達(dá)藥物作用部位時(shí)的速度和程度沒有顯著性差異。有多種體內(nèi)和體外的方法驗(yàn)證生物等效性。其中，體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)生物等效性研究是最常用的比較受試制劑與參比制劑的系統(tǒng)暴露特征的方法。ANDA生物等效性申報(bào)資料中，包含了四個(gè)主要的研究報(bào)告：生物分析方法、臨床研究報(bào)告、統(tǒng)計(jì)分析和體外溶出試驗(yàn)。在生物等效性研究結(jié)果的審評(píng)過程中，相關(guān)的缺陷會(huì)被指出并建議申辦者更正。如果在生物等效性研究審評(píng)過程中發(fā)現(xiàn)有任何真實(shí)信息顯示存在學(xué)術(shù)行為不端、嚴(yán)重違反受試者保護(hù)或者影響生物等效性數(shù)據(jù)的，F(xiàn)DA審評(píng)員將會(huì)要求FDA科學(xué)調(diào)查辦公室(OSI)對(duì)生物等效性研究的溶出、分析和/或臨床機(jī)構(gòu)實(shí)施“有因”檢查。應(yīng)此要求，OSI將會(huì)安排日程對(duì)有違規(guī)嫌疑的機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢查。OSI實(shí)施檢查是為了保證人類受試者的權(quán)利、安全及權(quán)益能夠得到保護(hù)，并核查生物等效性研究是否符合美國聯(lián)邦法規(guī)(CFR)第21章第320節(jié)生物利用度與生物等效性的要求。此程序有助于保證遞交給FDA的生物等效性研究資料的完整性和可靠性。

　　本研究的目的是為了探討FDA對(duì)仿制藥生物等效性研究工作涉及的臨床、分析及溶出研究單位實(shí)施“有因”檢查的最常見原因，并且對(duì)此類檢查的結(jié)果進(jìn)行匯總。我們期望通過發(fā)表本研究中列出的問題，會(huì)有助于制藥企業(yè)發(fā)現(xiàn)仿制藥生物等效性研究不合規(guī)的根本原因，以避免此類問題再次發(fā)生，從而促進(jìn)僅僅高質(zhì)量的、安全的、有效的仿制藥獲得批準(zhǔn)。

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　　2.方法

　　通過對(duì)FDA內(nèi)部數(shù)據(jù)庫的檢索，確定了從2003年1月至2011年12月(共9年)進(jìn)行的與ANDA生物等效性研究相關(guān)的“有因”檢查的原因。這些申請(qǐng)包含了包括固體口服制劑、藥物透皮遞釋系統(tǒng)、咀嚼藥物及口服混懸劑或腸外給藥制劑等多種劑型的生物等效性試驗(yàn)。并按照以下方面對(duì)“有因”檢查進(jìn)行分析：(1)檢查的原因分類;(2)被檢查單位的類型，如臨床、分析及溶出研究單位;(3)每年要求的檢查次數(shù)，以及(4)檢查結(jié)果。

　　要求實(shí)施“有因”檢查的常見原因按下列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類(表1)：

　　2.1數(shù)據(jù)可靠性和有效性問題

　　此類型問題可進(jìn)一步細(xì)分為以下具體原因(表2)：

　　a.要求實(shí)施檢查以確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性：懷疑研究結(jié)果存在偏倚，可能會(huì)導(dǎo)致生物等效性結(jié)論無效。

　　b.申辦者遞交的信息與FDA獲得的其他信息存在分歧：FDA審評(píng)員發(fā)現(xiàn)公司遞交的生物等效性研究結(jié)果與FDA獲得的其他數(shù)據(jù)(如藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)或溶出結(jié)果)相比較時(shí)，存在顯著性差異，并且此類差異并不合理。

　　c.研究方案偏離：公司沒有保證研究按照研究計(jì)劃執(zhí)行。

　　d.方法驗(yàn)證不充分：研究缺乏足夠的驗(yàn)證研究數(shù)據(jù)，例如沒有進(jìn)行交叉驗(yàn)證研究。

　　e.遞交的信息不一致或相互矛盾：審評(píng)員發(fā)現(xiàn)公司報(bào)告中存在無法解釋的不一致之處。

　　2.2再分析的樣本量過多

　　在生物等效性研究中，樣本進(jìn)行再分析的比例很高，并且申請(qǐng)人無法提供令人信服的依據(jù)支持再分析的合理性。

　　2.3被檢查單位此前有不良檢查記錄

　　此前對(duì)該單位檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)在該單位進(jìn)行的研究存在數(shù)據(jù)可靠性方面的問題。要求此次檢查的目的是確定正在審評(píng)的在該單位進(jìn)行的研究是否也采用了類似的不規(guī)范研究操作。

　　2.4文件不完整

　　公司并沒有保留足夠的、準(zhǔn)確的對(duì)確定生物等效性至關(guān)重要的文件。

　　2.5研究設(shè)計(jì)與實(shí)施不當(dāng)

　　此類型的實(shí)例包括：再次給藥研究中對(duì)照受試者樣本量不足或者分析研究中質(zhì)控濃度的選擇不當(dāng)。

　　2.6“其他”

　　不屬于上述列出類型的其他缺陷。例如：與出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件和/或研究驗(yàn)證方面的問題。

　　表1. FDA從2003到2011年要求實(shí)施“有因”檢查的原因分類

　　表2. 數(shù)據(jù)可靠性與有效性問題方面的具體原因

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　　3.結(jié)果與討論

　　檢索到2003年1月到2011年12月 FDA 對(duì)ANDA實(shí)施了累計(jì)90項(xiàng)“有因”檢查。這些檢查涉及66個(gè)ANDA申請(qǐng)。在此期間，F(xiàn)DA共受理了7,207個(gè)ANDA申請(qǐng)。因此，2003年到2011年期間，被要求實(shí)施“有因”檢查的比例占所有ANDA申請(qǐng)的0.9%。需要說明的是，除“有因”檢查外，F(xiàn)DA還會(huì)實(shí)施“常規(guī)”檢查，該檢查可在沒有發(fā)現(xiàn)行為不端的情況下啟動(dòng)或者作為投訴的跟蹤。通常，“常規(guī)”檢查用于對(duì)支持注冊(cè)申請(qǐng)，如新藥上市申請(qǐng)、ANDA及新藥臨床申請(qǐng)等開展研究的評(píng)估。對(duì)“常規(guī)”檢查的評(píng)估不屬于本文所探討的范疇。

　　在通常情況下，一項(xiàng)典型的藥代動(dòng)力學(xué)生物等效性研究的參與者包含受試者服藥和血樣采集的臨床研究單位和對(duì)血樣進(jìn)行分析以測定藥物濃度的分析單位。

　　同時(shí)臨床終點(diǎn)生物等效性研究可能會(huì)涉及多家臨床研究單位。對(duì)于某些劑型，如片劑或膠囊，ANDA申辦者也會(huì)進(jìn)行比較溶出試驗(yàn)為生物等效性提供支持。在90項(xiàng)“有因”檢查中，有54項(xiàng)涉及分析單位的檢查(圖1)。此類檢查主要是針對(duì)所涉及的生物分析方法的準(zhǔn)確性與可靠性。另有33項(xiàng)涉及臨床研究單位的檢查。此類檢查旨在確定臨床研究的開展是否合規(guī)，受試者的權(quán)利、安全及權(quán)益是否得到了保護(hù)。有3項(xiàng)檢查涉及溶出研究單位。要求對(duì)溶出單位實(shí)施檢查的原因是FDA審評(píng)員發(fā)現(xiàn)ANDA申辦者遞交的溶出結(jié)果與監(jiān)管部門從其他申請(qǐng)資料掌握的參比制劑溶出的信息存在差異，甚至ANDA申辦者的溶出試驗(yàn)報(bào)告本身就存在不一致。

　　我們隨后對(duì)啟動(dòng)“有因”檢查的常見原因進(jìn)行了分析。通過研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)DA要求實(shí)施“有因”檢查最常見的原因與“數(shù)據(jù)可靠性和有效性問題”相關(guān)，占要求實(shí)施檢查總數(shù)的60.4%(表1)。位列第二的要求實(shí)施“有因”檢查的最常見原因是被檢查單位此前有不良檢查記錄。這種情況下，F(xiàn)DA審評(píng)員要求檢查的目的是為了核實(shí)以往對(duì)該單位檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)的數(shù)據(jù)可靠性類似不良問題在正在審評(píng)的研究中仍然存在。該原因占要求實(shí)施檢查總數(shù)的12.1%。“文件不完整”也屬于嚴(yán)重的問題，占檢查總數(shù)的9.9%。例如，如果申辦者沒有保留研究受試者充分且準(zhǔn)確的病歷，并且FDA審評(píng)員確認(rèn)此類數(shù)據(jù)不完整可能影響研究的結(jié)果，審評(píng)員可能要求實(shí)施檢查以便澄清及確認(rèn)。除上述最常見的三種原因外，我們對(duì)其他導(dǎo)致“有因”檢查的原因也進(jìn)行了分析。此類原因與申請(qǐng)材料中發(fā)現(xiàn)的研究設(shè)計(jì)、研究實(shí)施、標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程、數(shù)據(jù)報(bào)告及樣本再分析缺陷有關(guān)(見表1)。對(duì)于無法明確歸類的原因，我們將其列為“其他”類。屬于此類型的“有因”檢查包括一例受試者在空腹生物等效性研究中死亡的病例。FDA審評(píng)員對(duì)申辦者的研究方案及醫(yī)學(xué)記錄進(jìn)行檢查，并未發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重疏忽或醫(yī)療管理不善的證據(jù)。但是審評(píng)員對(duì)于死亡事件及嚴(yán)重不良事件仍表示擔(dān)憂。因此，為了進(jìn)一步核實(shí)臨床試驗(yàn)和醫(yī)學(xué)記錄、研究者的資質(zhì)以及所用標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOPs)對(duì)評(píng)價(jià)和管理受試者安全問題和不良事件的適用性，審評(píng)員要求對(duì)其實(shí)施“有因”檢查。

　　表3. FDA要求實(shí)施“有因”檢查的原因舉例

　　表4. 因“數(shù)據(jù)可靠性和有效性問題”而要求實(shí)施“有因”檢查舉例

　　我們進(jìn)一步對(duì)“數(shù)據(jù)可靠性和有效性”方面的原因進(jìn)行了具體的分析。在此類別中，最常見的原因是為了核實(shí)申辦者遞交的生物等效性研究的數(shù)據(jù)是否準(zhǔn)確。例如，生物等效性審評(píng)員注意到某例受試者在生物等效性研究中所有采樣時(shí)間點(diǎn)所測得的藥物濃度都低于定量下限。隨即要求對(duì)其實(shí)施檢查，以核實(shí)臨床單位是否嚴(yán)格執(zhí)行了公司的規(guī)程以確保受試者的用藥劑量，并且核實(shí)不存在其他可導(dǎo)致生物等效性研究結(jié)果無效的分析缺陷。“方法驗(yàn)證不充分”是此類型中第二大常見問題。此外，如果FDA審評(píng)員發(fā)現(xiàn)申辦者遞交的材料中有信息不一致或相互矛盾且無合理解釋的，則會(huì)要求對(duì)其實(shí)施檢查。除上述提到的原因外，還有小部分檢查則是基于潛在的不合規(guī)問題和不足，例如：研究方案偏離，研究者提供的信息與FDA獲得的其他信息存在無法解釋的不一致(見表2)。

　　圖2. 2003年到2011年每年要求“有因”檢查的數(shù)量

　　需要說明的是，本次研究中提及的多項(xiàng)檢查并非是因?yàn)閱我坏膯栴}而要求實(shí)施檢查的。在通常情況下，由于研究報(bào)告中出現(xiàn)的多種問題而暴露的系統(tǒng)性問題，很可能會(huì)引起FDA審評(píng)員對(duì)研究是否有效的擔(dān)憂，從而啟動(dòng)“有因”檢查。例如，F(xiàn)DA審評(píng)員發(fā)現(xiàn)相同樣本因?yàn)椴煌脑蚨啻沃貜?fù)檢測，并且申辦者對(duì)此類重測未提供充分的依據(jù)。此外，F(xiàn)DA審評(píng)員在審閱分析報(bào)告細(xì)節(jié)時(shí)，發(fā)現(xiàn)申辦者提供的分析研究存在明顯的不一致、不相關(guān)以及無效的問題。綜合上述所有原因，審評(píng)員做出了要求“有因”檢查的決定。表III和表IV呈列了FDA審評(píng)員要求實(shí)施“有因”檢查的原因的某些典型案例。

　　對(duì)于每年ANDA申請(qǐng)中要求實(shí)施“有因”檢查的數(shù)量，并沒有明顯的趨勢(shì)。2003年，僅要求2項(xiàng)“有因”檢查，但在2010年，則實(shí)施了23項(xiàng)“有因”檢查(圖2)。在9年研究期間，平均每年要求10項(xiàng)“有因”檢查。

　　檢查結(jié)果分為以下三種：無需采取措施(NAI)，自愿采取措施(VAI)以及采取官方措施(OAI)。NAI是指在檢查時(shí)沒有發(fā)現(xiàn)違規(guī)情況或操作，或者違規(guī)情況并不需要采取進(jìn)一步的監(jiān)管措施。VAI是指在檢查中發(fā)現(xiàn)有偏離法規(guī)的情況或操作，但是申請(qǐng)人隨即采取自愿措施對(duì)此類情況或操作進(jìn)行了整改。OAI則是指檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)違規(guī)情況/操作，建議采取監(jiān)管和/或管理方面的措施。如圖3所示，在本研究所考察的“有因”檢查中，有15項(xiàng)屬于NAI，有53項(xiàng)屬于VAI，而15項(xiàng)則屬于OAI。圖3還顯示，有7項(xiàng)尚未得出結(jié)論的檢查。從這些數(shù)據(jù)可以看出，F(xiàn)DA審評(píng)員要求實(shí)施的“有因”檢查中，有75%的檢查會(huì)被合規(guī)辦公室定性為存在潛在問題(VAI)或嚴(yán)重問題(OAI)。此類生物等效性研究將要求申辦者采取相應(yīng)的官方或自愿的糾正措施。

　　圖 3. 從2003年到2011年“有因”檢查結(jié)果的類型

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　　4.結(jié)論

　　本項(xiàng)研究探討了FDA 對(duì)參與ANDA生物等效性研究的臨床研究單位、分析研究單位及溶出研究單位實(shí)施“有因”檢查的常見原因。導(dǎo)致采取官方及自愿糾正措施結(jié)果的檢查可能會(huì)延長申辦者的申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)的時(shí)間，因此應(yīng)當(dāng)予以避免。希望通過此文章的發(fā)表可以為申請(qǐng)人在力爭符合FDA法規(guī)方面提供方法，從而能夠促進(jìn)安全有效的藥物更快地獲得批準(zhǔn)。

　　(來源：Li, B.V., Davit, B.M., Lee, C.H. et al. AAPS J , 2013 Jan, 15(1): 10-4，作者：美國CDER仿制藥辦公室李冰等，翻譯：王安娜，審校：董江萍)

　　原文刊登于《國際藥品檢查動(dòng)態(tài)研究》第2卷第1期(總第4期)，2017，P20

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