2017年中西醫(yī)結(jié)合執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師考試藥理學(xué)復(fù)習(xí)講義第十二章

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　　第十二章 解熱鎮(zhèn)痛藥

　　解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥(antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs)是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛，而且大多數(shù)還有抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。它們?cè)诨瘜W(xué)結(jié)構(gòu)上雖不屬于同一類別，但多為有機(jī)酸類藥物，有相似的藥理作用、作用機(jī)制的不良反應(yīng)。鑒于其抗炎作用與糖皮質(zhì)激素不同，故將這類藥物又稱為非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)。阿司匹林是這類藥物的代表，所以又稱為阿司匹林類藥物。NSAIDs主要的共同作用機(jī)制是抑制體內(nèi)腺素(PG)的生物合成，其共同的作用有以下三方面：

　　1. 抗炎作用 大多數(shù)解熱鎮(zhèn)痛藥都有抗炎作用。其作用機(jī)制是抑制體內(nèi)環(huán)氧酶(cycloxygenase，COX)的生物合成。COX有COX-1和COX-2兩種同工酶，前者為結(jié)構(gòu)型，主要存在于血管、胃、腎等組織中，參與血管舒張、血小板聚集、胃粘膜血流、胃粘液分泌及腎功能的調(diào)節(jié)等，其功能與保護(hù)胃腸粘膜、調(diào)節(jié)血小板聚集、調(diào)節(jié)外周血管阻力和調(diào)節(jié)腎血流量分布有關(guān)。后者為誘導(dǎo)型，各種化學(xué)、物理性損傷和生物因子激活磷脂酶A2水解細(xì)胞膜磷脂，生成花生四烯酸(arachidonic acid，AA)后者經(jīng)COX-2催化加氧生成前列腺素(PGs)。損傷性因子也誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子，如IL-2、IL-6、TNF等的合成，這些細(xì)胞因子又能誘導(dǎo)COX-2表達(dá)，增加PGs的合成。在炎癥反應(yīng)中，PGs可致血管擴(kuò)張和組織水腫，與緩激肽等協(xié)同致炎。來自血液循環(huán)系統(tǒng)中的各種粘附分子是炎癥反應(yīng)初期的關(guān)鍵性因素。NSAIDs的抗炎作用與抑制PGs合成，同時(shí)抑制某些細(xì)胞粘附分子的活性表達(dá)有關(guān)。

　　2. 鎮(zhèn)痛作用 NSAIDs有中等程度的鎮(zhèn)痛作用，對(duì)臨床常見的慢性鈍痛如牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、等有良好的鎮(zhèn)痛效果，不產(chǎn)生欣快感與成癮性，一般認(rèn)為NSAIDs并不直接影響疼痛，而是通過抑制PGs的合成而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。

　　3. 解熱作用 下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞通過多產(chǎn)熱及散熱兩個(gè)過程的京戲調(diào)節(jié)，使體溫維持在相對(duì)恒定的水平。當(dāng)體溫升高時(shí)，NSAIDs能促使升高的體溫恢復(fù)到正常水平，而對(duì)正常的體溫沒有明顯的影響。

　　感染、組織損害、炎癥或其他疾病都可引起發(fā)熱，這些發(fā)熱的共同特征就是促進(jìn)IL-1b、IL-6、IFN-a、IFN-b和TNF-a等細(xì)胞因子的產(chǎn)生，而這些細(xì)胞因子又促使PGE2的合成，通過cAMP觸發(fā)下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞產(chǎn)熱，使體溫升高。NSAIDs并不抑制直接注射PG產(chǎn)生的發(fā)熱作用，但對(duì)這些細(xì)胞因子性內(nèi)熱源引起的發(fā)熱有解熱作用。因此NSAIDs是通過抑制中樞PG合成而發(fā)揮解熱作用的。

　　常見的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥根據(jù)對(duì)COX作用的選擇性可分為非選擇性COX抑制藥和選擇性COX-2抑制藥;按照化學(xué)結(jié)構(gòu)分類，又可分為：水楊酸類、苯胺類、吡唑酮類和其他有機(jī)酸類。各類藥物均具有解熱、鎮(zhèn)痛作用，但抗炎作用卻各具有特點(diǎn)。

　　第一節(jié) 非選擇性環(huán)氧酶抑制藥

　　一、水楊酸類

　　水楊酸類(salicylates)藥物包括阿司匹林和水楊酸鈉。本類藥物最常見的阿司匹林。

　　阿司匹林(aspirin)又稱為乙酰水楊酸。

　　【體內(nèi)過程】本藥口服后迅速被胃腸道吸收，小部分在胃，大部分在小腸中吸收，1-2小時(shí)達(dá)到血藥濃度峰值。在吸收過程與吸收后，迅速被水解為水楊酸，然后以水楊酸的形式分布到全身組織，水楊酸與血漿蛋白的結(jié)合率高達(dá)80%-90%，白蛋白與阿司匹林的結(jié)合位點(diǎn)基本處于飽和狀態(tài)，增加劑量迅速增加游離藥物濃度，并與其他藥物競(jìng)爭(zhēng)蛋白結(jié)合位點(diǎn)，發(fā)生藥物相互作用。

　　大部分水楊酸在肝內(nèi)代謝，代謝產(chǎn)物與甘氨酸或葡萄糖醛酸結(jié)合后從尿排出。尿液pH的變化對(duì)水楊酸鹽的排泄量影響很大，在堿性尿時(shí)可排出85%，而在酸性尿僅排出5%?？诜┝堪⑺酒チ?1克以下)，水解產(chǎn)生的水楊酸量很少，按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，水楊酸血漿半衰期約2-3小時(shí)，但當(dāng)劑量達(dá)到1克以上時(shí)，水楊酸生成量增多，代謝變?yōu)榱慵?jí)動(dòng)力學(xué)。水楊酸血漿半衰期延長(zhǎng)為15-30小時(shí)。如劑量再加大，血中游離的水楊酸濃度急劇上升，可出現(xiàn)中毒癥狀。

　　【藥理作用及臨床應(yīng)用】 阿司匹林及其代謝產(chǎn)物水楊酸對(duì)COX-1和COX-2的抑制作用基本相當(dāng)，具有相似的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用。

　　1. 解熱、鎮(zhèn)痛及抗風(fēng)濕 有較強(qiáng)的解熱、鎮(zhèn)痛作用。用于頭痛、牙痛、肌肉痛、痛經(jīng)及感冒發(fā)熱等，能減輕炎癥引起的紅腫熱痛等癥狀、迅速緩解風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀，大劑量的阿司匹林能使風(fēng)濕熱癥在用藥后24-48小時(shí)明顯好轉(zhuǎn)，故可作為急性風(fēng)濕熱的鑒別診斷依據(jù)，用于抗風(fēng)濕最好用至最大耐受劑量，一般成人每日3-5g，分4次與飯后服用。

　　2. 影響血小板功能 低濃度的阿司匹林能使PG合成酶(COX)活性中心的絲氨酸乙?；Щ?，不可逆的抑制血小板環(huán)氧酶，減少血小板中血栓素A2(TXA2)的生成，而影響血小板的聚集及抗血栓形成，達(dá)到抗凝作用。高濃度的阿司匹林能直接抑制血管壁中PG合成酶，減少了前列環(huán)素PGI2的合成。PGI2是TXA2的生理對(duì)抗劑，它的合成減少可能促進(jìn)血栓的形成。血小板中PG合成酶遠(yuǎn)較血管中PG合成酶為高，因此臨床上采用小劑量(50-100mg)阿司匹林用于防止血栓形成，以治療缺血性心臟病和腦缺血病患者。

　　【不良反應(yīng)】短期應(yīng)用的不良反應(yīng)較輕，長(zhǎng)期應(yīng)用不良反應(yīng)多且較嚴(yán)重。

　　1. 胃腸道反應(yīng) 最為常見，口服可直接刺激胃粘膜，引起上腹不適、惡心、嘔吐。血濃度高則刺激CTZ，也可致惡心及嘔吐。較大劑量口服可引起胃潰瘍及無痛性胃出血，原有潰瘍者，癥狀加重。餐后服藥或同服用止酸藥可減輕胃腸道反應(yīng)。

　　2. 加重出血傾向 導(dǎo)致血液中TXA2/PGI2的比率下降，血小板凝集受到抑制，使血液不易凝固，出血時(shí)間延長(zhǎng)。大劑量阿司匹林可抑制凝血酶原的形成，引起凝血障礙，加重出血傾向，維生素K可以預(yù)防。

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　　3. 水楊酸反應(yīng) 阿司匹林劑量過大(5g/d)時(shí)，可出現(xiàn)頭痛、暈眩、惡心、嘔吐、耳鳴、視、聽力減退，總稱為水楊酸反應(yīng)，是水楊酸類中毒的表現(xiàn)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)過度呼吸等，嚴(yán)重者應(yīng)立即停藥，靜脈滴入NaHCO3溶液以堿化尿液，加速水楊酸的排泄。

　　4. 過敏反應(yīng) 少數(shù)患者可出現(xiàn)荀麻疹、血管神經(jīng)性水腫和過敏性休克。某些患者可出現(xiàn)“阿司匹林哮喘”

　　5. 瑞夷綜合征 急性肝脂肪變性-腦病綜合征

　　6. 對(duì)腎臟的影響 阿司匹林對(duì)正常腎功能無影響，但對(duì)存在隱性腎損害或腎小球灌注不足的患者，可引起水腫、多尿等腎功能受損癥狀。

　　【藥物相互作用】阿司匹林可通過競(jìng)爭(zhēng)與白蛋白結(jié)合提高游離血藥濃度，而引起藥物相互作用。當(dāng)與口服抗凝血藥雙香豆素合用時(shí)易引起出血，與腎上腺皮質(zhì)激素合用，不但能競(jìng)爭(zhēng)性的與白蛋白結(jié)合，又有協(xié)同作用，更易誘發(fā)潰瘍及出血;與磺酰脲類口服降血糖藥物合用引起低血糖反應(yīng)。

　　二、苯胺類

　　對(duì)乙酰氨基酚(acetaminophen)，又名撲熱息痛，是非那西丁的體內(nèi)代謝產(chǎn)物，屬于苯胺類。其解熱鎮(zhèn)痛作用與阿司匹林相似，但無明顯的抗炎作用。抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)前列腺素合成，產(chǎn)生解熱鎮(zhèn)痛作用，在外周組織對(duì)環(huán)氧酶沒有明顯作用，這可能與其無明顯抗炎作用有關(guān)。

　　三、吲哚基和茚基乙酸類

　　吲哚美辛(消炎痛)為人工合成的吲哚衍生物。

　　【藥理作用及臨床應(yīng)用】 吲哚美辛是最強(qiáng)的PG合成酶抑制劑藥之一。對(duì)COX-1和COX-2均有強(qiáng)大的抑制作用，也能抑制磷酯酶A2和磷酯酶C，減少粒細(xì)胞游走和淋巴細(xì)胞的增殖，其抗炎作用比阿司匹林強(qiáng)10-40倍。故有顯著抗炎及解熱作用，對(duì)炎性疼痛有明顯鎮(zhèn)痛效果。但不良反應(yīng)多，故僅用于其他藥物不能耐受或療效不顯著的病例。

　　【不良反應(yīng)】

　　1. 胃腸反應(yīng)

　　2. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)

　　3. 造血系統(tǒng)

　　4. 過敏反應(yīng)

　　舒林酸

　　四、芳基丙酸類 布洛芬、萘普生等。

　　五、芳基乙酸類 雙氯酚酸

　　六、烯醇類 吡羅昔康、美洛昔康

　　七、吡唑酮類

　　保泰松及其代謝產(chǎn)物羥基保泰松

　　保泰松、羥基保泰松的血漿結(jié)合率都很高，血漿半衰期長(zhǎng)達(dá)幾天。長(zhǎng)期服用保泰松時(shí)，羥化物可在體內(nèi)蓄積，產(chǎn)生毒性。

　　八、烷酮類 萘丁美酮

　　第二節(jié) 選擇性環(huán)氧酶-2抑制藥

　　解熱鎮(zhèn)痛和抗炎作用的主要機(jī)制與抑制COX-2有關(guān)，而傳統(tǒng)的這類藥物大多為非選擇性的COX抑制藥，抑制COX-1常涉及臨床常見的不良反應(yīng)，為此，近年來，選擇性的COX-2抑制藥相繼出現(xiàn)。

　　塞來昔布、羅非昔布、尼美舒利、

　　附：抗痛風(fēng)藥：

　　秋水仙堿 別嘌醇 丙磺舒

　　例題：

　　1、解熱鎮(zhèn)痛藥的退熱作用機(jī)制是：

　　A 抑制中樞PG合成 B 抑制外周PG合成 C 抑制中樞PG降解

　　D 抑制外周PG降解 E 增加中樞PG釋放

　　2、解熱鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛的主要作用部位在：

　　A 導(dǎo)水管周圍灰質(zhì) B 脊髓 C 丘腦 D 腦干 E 外周

　　3、解熱鎮(zhèn)痛藥的鎮(zhèn)痛作用機(jī)制是：

　　A 阻斷傳入神經(jīng)的沖動(dòng)傳導(dǎo) B 降低感覺纖維感受器的敏感性

　　C 阻止炎癥時(shí)PG的合成 D 激動(dòng)阿片受體 E 以上都不是

　　參考答案

　　1 A 2 E 3 C

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