2017年中西醫(yī)結合執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師考試藥理學復習講義第五章

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　　第五章 腎上腺素受體阻斷藥

　　腎上腺素受體阻斷藥(adrenoceptor blocking drugs)又稱腎上腺素受體拮抗劑(adrenoceptor antagonists)能夠阻斷腎上腺素受體從而拮抗去甲腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)或腎上腺素受體激動藥的作用。對于整體動物，它們的作用強度取決于機體的去甲腎上腺素能神經(jīng)張力。這些藥物按對a和b腎上腺素受體選擇性的不同，分為a受體阻斷藥、b受體阻斷藥及a、b受體阻斷藥三大類。

　　第一節(jié) a腎上腺素受體阻斷藥

　　a受體阻斷藥能選擇性的與a腎上腺素受體結合，其本身不激動或較弱的激動腎上腺素受體，卻能妨礙去甲腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)或腎上腺素受體激動藥與a受體結合，從而產(chǎn)生抗腎上腺素作用。它們能將腎上腺素的升壓作用翻轉(zhuǎn)為降壓作用，這個現(xiàn)象稱為“腎上腺素樣作用的翻轉(zhuǎn)”(adrenaline reversal)。著可解釋為a受體阻斷藥選擇性的阻斷了與血管收縮有關的a受體，與血管舒張有關的b受體未被阻斷，所以腎上腺素的血管收縮作用被取消，而血管舒張作用得意充分的表現(xiàn)出來。對于對于主要作用于血管a受體的去甲腎上腺素，它們只取消或減弱其升壓作用而無“翻轉(zhuǎn)作用”。對于主要作用于b受體的異丙腎上腺素的降壓作用則無明顯影響。

　　a受體阻斷藥具有較廣泛的藥理作用，根據(jù)這類藥物對a1、a2受體選擇性的不同，可將其分為三類：

　　1. 非選擇性a受體阻斷藥

　　短效類：酚妥拉明、妥拉唑啉 長效類：酚芐明

　　2. 選擇性a1受體阻斷藥，如哌唑嗪(prazosin)

　　3. 選擇性a2受體阻斷藥，如育亨賓(yohimbine)，主要用做科研的工具藥。

　　一、非選擇性a受體阻斷藥

　　酚妥拉明和妥拉唑啉

　　酚妥拉明(phentolamine)和妥拉唑啉(tolazoline)

　　【體內(nèi)過程】酚妥拉明生物利用度低，口服效果僅為注射給藥的20%。口服后30min血藥濃度達峰值，作用維持約3-6h;肌內(nèi)注射作用維持30-45min。大多以無活性的代謝物從尿中排泄。妥拉唑啉口服吸收緩慢，排泄較快，以注射給藥為主。

　　【藥理作用】酚妥拉明和妥拉唑啉與a受體以氫鍵、離子鍵或范得華力結合，較為疏松，易于解離，故能競爭性的阻斷a受體，對a1、a2受體具有相似的親和力，可拮抗腎上腺素的a型作用，它們可使激動藥的量效曲線平行右移，但增加激動藥的劑量仍可達到最大效應。妥拉唑啉的稍弱。

　　1. 血管 靜脈注射能使血管舒張，血壓下降，對靜脈和小靜脈的a受體阻斷作用比其對小動脈做強，使肺動脈和外周血管阻力下降。其主要機制是對血管平滑肌a1受體的阻斷作用和直接舒張血管作用。

　　2. 心臟 具有心臟興奮作用，使心肌收縮力增強，心率加快，心排出量增加。這種興奮作用部分由血管舒張、血壓下降，反射性興奮交感神經(jīng)引起的;部分是阻斷神經(jīng)末梢突觸前膜a2受體，從而促進去甲腎上腺素釋放，激動心臟b1受體的結果。偶可致心率失常。此外，酚妥拉明尚有阻斷K+通道的作用。

　　3. 其他 有擬膽堿作用，使胃腸道平滑肌興奮。有組胺樣作用，使胃酸分泌增加。酚妥拉明可引起皮膚潮紅等。妥拉唑啉可增加唾液腺、汗腺等分泌。

　　【臨床應用】

　　1. 治療外周血管痙攣性疾病，如肢端動脈痙攣性疾病等。

　　2. 在靜脈滴注去甲腎上腺素發(fā)生外漏時，可用酚妥拉明10mg或妥拉唑啉25mg溶于10-20ml生理鹽水中，做皮下浸潤注射。也用于腎上腺素等擬交感胺藥物過量所導致的高血壓。

　　3. 用于腎上腺素嗜鉻細胞瘤的鑒別診斷、其驟發(fā)高血壓危象以及手術前準備，能使嗜鉻細胞瘤所致的高血壓下降。做鑒別診斷試驗時，可引起嚴重低血壓，曾有致死的報告，故應特別慎重。

　　4. 抗休克 能使心排出量增加，血管舒張，外周阻力降低，并能夠、降低肺循環(huán)阻力，防止肺水腫的發(fā)生，從而改善休克狀態(tài)時的內(nèi)臟血液灌注，解除微循環(huán)障礙。尤其對休克癥狀改善不佳而左室充盈壓增高者療效好。適用于感染性、心源性和神經(jīng)源性休克。但給藥前必須補足血容量。有人主張合用去甲腎上腺素，目的是對抗去甲腎上腺素的a型收縮血管的作用，保留其加強心肌收縮力的作用。

　　5. 有報告用酚妥拉明等血管擴張藥治療其他藥物無效的急性心肌梗死及充血性心臟病所導致的心力衰竭。

　　【不良反應】常見的反應有低血壓、胃腸平滑肌興奮所導致的腹痛、腹瀉、嘔吐和誘發(fā)潰瘍病(可能與其激動膽堿受體作用有關)。靜脈給藥有時可引起嚴重的心率加快、心律失常和心絞痛，因此必須緩慢注射或滴注。胃炎、十二指腸潰瘍病、冠心病患者慎用。

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　　酚芐明

　　酚芐明(phenoxybenzamine)

　　【藥理作用】酚芐明可與a受體形成牢固的共價鍵。在離體實驗時，即使加入高濃度的兒茶酚胺也難與之競爭，達不到最大效應，屬于非競爭性a受體阻斷藥。

　　酚芐明能舒張血管，降低外周阻力。由于血壓下降所引起的反射作用，加上阻斷突觸前膜a2受體作用和對身軀-1、攝取2的抑制作用，可使心率加快。酚芐明除可阻斷a受體外，在高濃度應用時，還具有5-HT及抗組胺作用。

　　【臨床應用】

　　1. 用于外周血管痙攣性疾病。

　　2. 抗休克 適用于治療感染性休克

　　3. 治療嗜鉻細胞瘤

　　4. 治療良性前列腺增生 用于前列腺增生引起的排尿困難

　　【不良反應】直立性低血壓、反射性心動過速等。

　　二、選擇性a1受體阻斷藥

　　選擇性a1受體阻斷藥對動脈和靜脈的a1受體有較高的選擇性阻斷作用，因此在拮抗去甲腎上腺素和腎上腺素的升壓作用同時，無促進神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素的作用，無明顯加快心率的作用。

　　臨床常用的有：哌唑嗪等。

　　三、選擇性a2受體阻斷藥

　　育亨賓為選擇性a2受體阻斷藥，主要用于實驗研究，并可用于治療男子性功能障礙及糖尿病患者的神經(jīng)病變。

　　第二節(jié) b腎上腺素受體阻斷藥

　　b腎上腺素受體阻斷藥(b-arenoceptor blocker)能與去甲腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)或腎上腺素受體激動藥競爭拮抗b受體，從而拮抗其b型擬腎上腺素作用。它們與激動藥呈典型的競爭性拮抗(如普萘洛爾對異丙腎上腺素)。本類藥物還具有一定的內(nèi)在擬交感活性，因此上述兩類藥物可分為有內(nèi)在擬交感活性和無內(nèi)在擬交感活性，還分為非選擇性的(b1、b2受體阻斷藥)和選擇性的(b1受體阻斷藥)兩類。

　　【藥理作用】

　　1. b受體阻斷作用

　　⑴心血管系統(tǒng)：在整體動物，b受體阻斷藥的作用也取決于機體去甲腎上腺素能神經(jīng)張力以及對b受體亞型的選擇性。例如，它對正常人休息時心臟作用較弱，當心臟交感神經(jīng)張力增高時(如運動或病理狀態(tài))，對心臟的抑制作用明顯。主要由于阻斷心臟b1受體，可使心率減慢，心肌收縮力減弱，心排出來年感減少，心肌耗氧量下降，血壓略降。b受體阻斷藥還能延緩心房和房室結的傳導;非選擇性b受體阻斷藥普萘洛爾，其對血管b2受體也有阻斷作用，加上心肌功能受到抑制，反射性的興奮交感神經(jīng)引起血管收縮和外周阻力增加，肝腎和骨骼肌血流量減少。

　　⑵支氣管平滑肌：支氣管平滑肌的b2受體激動時使支氣管平滑肌松弛，b受體阻斷藥則使之收縮而增加呼吸道阻力。但這種作用較弱，對正常人影響較少，只有在支氣管哮喘或慢性阻塞性肺疾病的患者，有時可誘發(fā)或加重哮喘的急性發(fā)作。

　　⑶代謝：一般認為人類脂肪的分解主要與激動b1、b3受體有關，而肝糖原的分解與激動a1、b2受體有關。因此b受體阻斷藥可抑制中樞交感神經(jīng)興奮所引起的脂肪分解，當b受體阻斷藥與a受體阻斷藥合用時可拮抗腎上腺素的升高血糖作用。普萘洛爾并不影響正常人的血糖水平，也不影響胰島素的降低血糖作用，但能延緩用胰島素后血糖水平的恢復。這可能是其抑制了低血糖引起兒茶酚胺所致的糖原分解。b受體阻斷藥往往會掩蓋了低血糖癥狀如心悸等，從而延誤了低血糖的及時察覺。值得注意的是，甲狀腺功能亢進時，b受體阻斷藥不僅可對抗機體對兒茶酚胺的敏感性增高，而且也可抑制甲狀腺素(T4)轉(zhuǎn)變?yōu)槿饧谞钕僭彼?T3)的過程，可有效控制甲亢的癥狀。

　　⑷腎素：b受體阻斷藥通過阻斷腎小球旁器細胞的b1受體而抑制腎素的釋放，這可能是其降血壓的原因之一。

　　2. 內(nèi)在擬交感活性 有些b腎上腺素阻斷藥與b受體結合后，除能阻斷受體外，對b受體具有部分激動作用(partial agonistic action)，也稱內(nèi)在擬交感活性(intrinsic activity，ISA)。由于這種作用較弱，一般被其b受體阻斷作用所掩蓋。若對實驗動物預先給予利血平以耗竭體內(nèi)的兒茶酚胺，使藥物的b阻斷作用無處發(fā)揮，這時再用b阻斷藥，如該藥具有ISA，其激動b受體的作用便可表現(xiàn)出來，可致心率加速，心排出量增加等。ISA較強的藥物在臨床應用時，其抑制心肌收縮力，減慢心率和收縮支氣管作用一般較不具ISA的藥物為弱。

　　3. 膜穩(wěn)定作用 實驗證明，有些b受體阻斷藥具有局部麻醉作用和奎尼丁樣作用，這兩種作用都是由于其降低細胞對離子通透性所致，故稱膜穩(wěn)定作用。對人離體心肌細胞的膜穩(wěn)定作用僅在高于臨床有效血藥濃度幾十倍時才能發(fā)揮。此外，無膜穩(wěn)定作用的b受體阻斷藥對心率失常仍然有效。因此這一作用在常用量時與其治療作用的關系不大。

　　4. 普萘洛爾有抗血小板聚集作用。b受體阻斷藥尚有降低眼內(nèi)壓作用，這可能由于減少房水的形成所致。

　　【臨床應用】

　　1. 心律失常 對多種原因引起的快速型心率失常有效，如竇性心動過速，全身麻醉藥或擬腎上腺素藥引起的心律失常等。

　　2. 心絞痛的心肌梗死 對心絞痛有良好的療效。對心肌梗死，長親應用可降低復發(fā)和猝死率，用量比抗心律失常的劑量要大。

　　3. 高血壓 4. 充血性心力衰竭

　　5. 其他 用于焦慮癥狀，輔助治療甲狀腺功能亢進及甲狀腺中毒危象，對控制激動不安，新動過速和心律失常等癥狀有效，并能降低基礎代謝率。也用于嗜鉻細胞瘤和肥厚性心肌病，普萘洛爾亦試用于偏頭痛、肌震顫等。

　　【不良反應及禁忌癥】一般不良反應有惡心、嘔吐、輕度腹瀉等消化道癥狀，偶見過敏性皮疹和血小板減少等。嚴重的不良反映常與應用不當有關，可導致嚴重后果，主要包括：

　　1. 心血管反應：心臟功能抑制，特別是心功能不全、竇性新動過緩和房室傳導阻滯的病人。具有ISA的b受體阻斷藥較少引起心動過緩、負性肌力作用等心功能抑制。同時應用維拉帕米或用于抗心律失常時應特別注意緩慢性心律失常。對血管平滑肌b2受體阻斷作用可使外周血管收縮甚至痙攣，導致四肢發(fā)冷、皮膚發(fā)白，出現(xiàn)雷諾癥狀等。

　　2. 誘發(fā)或加劇支氣管哮喘 由于對支氣管平滑肌的b2受體阻斷作用，非選擇性b受體阻斷藥可使呼吸道阻力增加，誘發(fā)或加劇哮喘，選擇性b1受體阻斷及具有內(nèi)在擬交感活性的藥物，一般不引起上述的不良反應，但這類藥物的選擇性往往是相對的，故對哮喘的病人仍應慎重。

　　3. 反跳現(xiàn)象 長期應用b受體阻斷藥如突然停阿唷，可引起原來的病情加重，其機制與受體上調(diào)有關。

　　4. 其他 個別患者有幻覺、失眠和抑郁癥狀。

　　禁忌癥：禁用于嚴重左室心功能不全、竇性心動過緩。

　　一、非選擇性b受體阻斷藥

　　普萘洛爾(propranolol，心得安)是等量的左旋和右旋異構體的消旋品，僅左旋異構體有阻斷b受體的作用。

　　【藥理及臨床應用】具有較強的b受體阻斷作用，對b1和b2受體的選擇性很低，沒有內(nèi)在擬交感活性。用藥后心率減慢，心肌收縮力和心排出量減低，冠脈血流量下降，心肌耗氧量明顯減少，對高血壓病人可使其血壓下降，支氣管阻力也有一定程度的增加?？捎糜谥委熜穆墒С?、心絞痛、高血壓、甲狀腺功能亢進等。

　　本類藥物藥物還有納多洛爾、噻嗎洛爾、吲哚洛爾。

　　二、選擇性b1受體阻斷藥

　　阿替洛爾和美托洛爾

　　第三節(jié) a、b腎上腺素受體阻斷藥

　　本類藥物對a、b的阻斷作用選擇性不強，但對b受體的組大作用強于對a受體的阻斷作用。臨床主要用于高血壓的治療，以拉貝洛爾為代表。

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