2014年臨床執(zhí)業(yè)醫(yī)師免疫學(xué)考試輔導(dǎo)：移植反排斥的機(jī)制

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　　一、移植排斥的遺傳學(xué)基礎(chǔ)

　　引起移植免疫應(yīng)答的抗原稱為移植抗原，又稱組織相容性抗原。根據(jù)抗原性的強(qiáng)弱及引起移植排斥反應(yīng)的強(qiáng)度，組織相容性抗原又可分為主要組織相容性抗原(major histocompatibility antigen)和次要組織相容性抗原(minor histocompatibility antigen)二大類。主要組織相容性抗原是引起移植排斥的主要抗原，它在不同的動(dòng)物中有不同的命名。人的主要組織相容性抗原為人類白細(xì)胞抗原，即 HLA抗原。小鼠的主要組織相容性抗原稱為H-2抗原。狗為DL-A，雞為B系統(tǒng)，大鼠為H-1系統(tǒng)，黑猩猩為ChLA等。編碼主要組織相容性抗原的基因稱為主要組織相容性基因復(fù)合體(MHC)。人和小鼠的MHC結(jié)構(gòu)，詳見(jiàn)第五章。

　　(一)HLA及HLA抗原

　　HLA位于人類第6對(duì)染色體短臂上，由一群多功能的連鎖基因組成，其中HLA-A、B、C位點(diǎn)稱Ⅰ類基因，編碼HLAⅠ類分子;HLA-Dr 、DQ、DP稱Ⅱ類基因，編碼HLAⅡ類分子。HLAⅠ類和Ⅱ類基因是呈共顯性表達(dá)，即位于父源和母源的同源染色體上的一對(duì)等位基因都能表達(dá)各自的抗原。

　　與移植排斥有關(guān)的主要是HKA-Ⅰ類、Ⅱ類基因編碼的HLA-Ⅰ類、Ⅱ類抗原。這些分子都是糖蛋白。HLAⅠ類抗原廣泛分布于白細(xì)胞等所有的有核細(xì)胞表面。HLA-Ⅱ類抗原分布較局限，主要存在于 B細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的細(xì)胞，上皮細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞表面。

　　由于HLA是具有多個(gè)基因座的共顯性表達(dá)的等位基因，因此在人群中存在著眾多的同種異型，形成了HLA抗原的多態(tài)性。這為尋找HLA相同的器官移植供體造成了極大的困難。在無(wú)血緣關(guān)系的無(wú)關(guān)個(gè)體之間，HLA完全相配的個(gè)體的機(jī)率幾乎為零。

　　(二)H-2和H-2抗原

　　小鼠H-2基因復(fù)合體位于第17對(duì)染色體上，由K、I、S、D四個(gè)基因區(qū)域組織。它們之間彼此獨(dú)立而又緊密連鎖，分別編碼三類分子。編碼Ⅰ類分子為K區(qū)的K座和D區(qū)的D、L座。編碼Ⅱ類分子的座位在Ⅰ區(qū)中的A亞區(qū)和E亞區(qū)。A亞區(qū)和E亞區(qū)都有α、β二個(gè)座，所以共有Aα、Bβ、Bα、Bβ四個(gè)座分別為Ⅱ 類分子I-A和I-E抗原編碼。

　?、耦惙肿邮荰C細(xì)胞識(shí)別的移植抗原，在移植排斥中起重要作用;和HLA抗原一樣，小鼠H-2Ⅰ類抗原廣泛分布于各種組織、細(xì)胞的膜表面，不同的是小鼠成熟紅細(xì)胞表面也H-2抗原，而人紅細(xì)胞表面不存在HLA抗原。

　　H-2Ⅱ類抗原也是選擇性地存在于B細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞上。其它少數(shù)細(xì)胞，如內(nèi)皮細(xì)胞、精子和激活的T細(xì)胞上也有H-2Ⅱ類抗原的表達(dá)。Ⅱ類抗原與處理過(guò)的外源性抗原肽結(jié)合，對(duì)激活TH細(xì)胞具有重要作用，因此也是移植排斥的重要抗原。

　　(三)次要組織相容性抗原

　　某些純系小鼠中，雄鼠移植到雄鼠，或從雌鼠移植到雄鼠的移植物不會(huì)受到排斥，但雄性小鼠的移植物在同系雌鼠中有相高的排斥發(fā)生率。在同一純系的雄性和雌性個(gè)體之間唯一的遺傳學(xué)差別在雄性的Y染色體上。所以對(duì)這種不相容性的最簡(jiǎn)單的解釋就是，Y染色體可以編碼一種決定組織性的抗原，即H-Y抗原，屬次要組織相容性抗原。與移植排斥有關(guān)的其他組織相容性座的研究，近年來(lái)已有報(bào)道，但遠(yuǎn)不如主要組織相容性座那么清楚。次要組織相容性抗原可引起程度不同的，較弱的移植排斥反應(yīng)，因此除同卵雙生子之間的器官移植外，其他HLA相合的器官移植仍有相當(dāng)比例的排斥反應(yīng)發(fā)生。

　　二、移植排斥的免疫學(xué)基礎(chǔ)

　　同種異基因器官移植后，由于供、受者之間的組織相容性抗原不同，它們可以刺激相互的免疫系統(tǒng)，引起宿主抗移植物或移植物抗宿主的移植排斥。在實(shí)體器官移植中，移植物中完整的活細(xì)胞。脫落的細(xì)胞，或由于移植前灌洗不徹底而殘留在器官中的淋巴細(xì)胞(又稱過(guò)客淋巴細(xì)胞，passengerlymphocyte)都可以是啟發(fā)免疫應(yīng)答的抗原。移植抗原誘發(fā)的細(xì)胞免疫和體液免疫應(yīng)答都參與排斥過(guò)程。

　　(一)細(xì)胞免疫在移植排斥中的作用

　　在移植排斥中，樹(shù)突狀細(xì)胞、單核巨噬這一類抗原呈遞細(xì)胞，在啟動(dòng)移植排斥的免疫應(yīng)答中的作用至關(guān)重要。它們的主要作用是：①攝取、處理并呈遞抗原給 TH/TD細(xì)胞、B細(xì)胞，提供活化第一信號(hào);②分泌IL-1等第二信號(hào)分子，導(dǎo)致TH細(xì)胞活化。TH細(xì)胞一旦被激活，就可以釋放IL-2、IL-4、 IL-5、IL-6及IFN-γ等一系列細(xì)胞因子。在這些細(xì)胞因子的作用下識(shí)別了移植抗原的TD細(xì)胞、TC細(xì)胞、B細(xì)胞，就開(kāi)始增殖、分化為效應(yīng)TC細(xì)胞、TD細(xì)胞和抗體分泌細(xì)胞，導(dǎo)致移植排斥的發(fā)生。TC細(xì)胞可通過(guò)直接殺傷作用殺傷靶細(xì)胞，TD細(xì)胞則通過(guò)誘發(fā)遲發(fā)型超敏反應(yīng)性炎癥參與移植排斥。目前認(rèn)為，細(xì)胞免疫應(yīng)答是移植排斥的主要機(jī)制;CD4+的TD細(xì)胞和CD8+的TC細(xì)胞是主要的效應(yīng)細(xì)胞。

　　(二)抗體在移植排斥中的作用

　　抗體在移植排斥中的作用比較復(fù)雜。它可以通過(guò)傳統(tǒng)的途徑，即活化補(bǔ)體和ADCC作用參與移植排斥。在某些性況下，也可以起到封閉抗體的作用，保護(hù)移植物不受排斥。

　　1.抗體激活補(bǔ)體參與移植排斥抗體與移植抗原結(jié)合后，可以激活補(bǔ)體，直接破壞靶細(xì)胞;同時(shí)也可通過(guò)補(bǔ)體-血凝系統(tǒng)的活化，導(dǎo)致血管擴(kuò)張，通透性增加，多形核白細(xì)胞的趨化浸泣潤(rùn)，血小板凝集，血栓形成等一系列病理性變化，導(dǎo)致移植器官被排斥。參與這種作用的抗體主要是IgM類抗體，超急排斥中最為典型，在腎移植中最為常見(jiàn)。

　　2.抗體通過(guò)ADCC作用參與移植排斥 抗體與移植物結(jié)合后，可通過(guò)其Fc段與具有IgGFc受體的K細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞結(jié)合，導(dǎo)致它們活化，直接破壞移植的器官。參與這種ADCC作用的抗體是IgG的某些亞類，如IgG2。

　　3.增強(qiáng)抗體與移植排斥抗體除參與稱植排斥外，在某些情況下可保護(hù)移植物不被排斥，這種抗體稱為增強(qiáng)抗體(enhancing antibody)。增強(qiáng)抗體可與植入組織上的抗原結(jié)合，但不激活補(bǔ)體，也不引起細(xì)胞毒效應(yīng)，卻可阻斷其他抗體或T細(xì)胞與這一抗原決定簇結(jié)合，從而對(duì)移植物起到保護(hù)作用，因此此類抗體又稱為封閉抗體(bioking antibody)。

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