2014年臨床執(zhí)業(yè)醫(yī)師免疫學(xué)考試輔導(dǎo)：移植排斥的防止

　　2014年臨床執(zhí)業(yè)醫(yī)師免疫學(xué)考試輔導(dǎo)之移植排斥的防止，環(huán)球網(wǎng)校醫(yī)學(xué)考試網(wǎng)搜集整理相關(guān)考試輔導(dǎo)資料供考生們參考，希望對(duì)大家有所幫助。

　　一、HLA配型

　　器官移桿的供、受者之間組織相容性程度越高，器官存活的機(jī)率就越大。因此，在器官移植前，慎重選擇供者是至關(guān)重要的。一般供者的ABO血型必需與受者一致，這是比較容易做的。此外，供者的HLA組織型別也應(yīng)盡可能與受者相近。在HLA各座中，DR座最為重要，其他座配型不同，通過(guò)免疫抑制可控制其排斥強(qiáng)度，而DR座配型不同，則器官存活率明顯降低。一般有親緣關(guān)系供、受者之間HLA型別相近的機(jī)會(huì)大得多。

　　HLA配型一般是鑒定供、受者的HLA表現(xiàn)型，即檢查HLA抗原。近年來(lái)，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，HLA的DNA定型法也已發(fā)展起來(lái)。

　　二、免疫抑制

　　采取免疫抑制措施可以有效地抑制植排斥的發(fā)生。

　　(一)免疫抑制藥物

　　免疫抑制藥物的應(yīng)用，促進(jìn)了人體器官移植的發(fā)展。60年代，由于硫唑嘌呤的問(wèn)世，使器官移植存活率有了很大的提高。這個(gè)時(shí)期，硫唑嘌呤、皮質(zhì)激素以及抗人胸腺細(xì)胞球蛋白的應(yīng)用，使腎、肝、心移植都能在臨床開展起來(lái)，并取得了部分成功。70年代末，由于新一代高效免疫抑制劑環(huán)孢素A(GsA)的出現(xiàn)，使各種器官移植有了突破性的進(jìn)展。CsA不但具有更強(qiáng)的免疫抑制作用，而且可以相對(duì)選擇性地作用于T細(xì)胞。因此，從1978年以后，CsA已廣泛應(yīng)用于臨床器官移植。GsA與其它免疫抑制藥物聯(lián)合應(yīng)用，可以提高作用效果，且可以減少GsA的用量，減少毒副作用。近年來(lái)，臨床采用GsA與強(qiáng)的松二聯(lián)療法，和用 GsA與強(qiáng)的松和硫唑嘌伶的三聯(lián)療法，以及CsA與強(qiáng)的松、硫唑嘌呤和抗人胸腺細(xì)胞球蛋白和四聯(lián)療法，都取得了很好的效果。80年代初期發(fā)現(xiàn)的另一種真菌代謝產(chǎn)物FK-506，具有比CsA更強(qiáng)的免疫抑制作用和相同的靶細(xì)胞選擇性。目前，F(xiàn)K-506已應(yīng)用于臨床腎、肝、心以及心肺移植中，并發(fā)現(xiàn)與CaA 合用效果更佳。

　　(二)抗胸腺細(xì)胞球蛋白和抗T細(xì)胞單克隆抗體

　　抗胸腺細(xì)胞球蛋白抗T細(xì)胞單克隆抗原可與T細(xì)胞結(jié)合，通過(guò)活化補(bǔ)體去除T細(xì)胞?？笴D3單抗還可以阻止T細(xì)胞識(shí)別移植抗原，防止移植排斥的發(fā)生。這二種抗體在臨床上已得到廣泛應(yīng)用。

　　(三)輸血效應(yīng)

　　由于擔(dān)心受者被HLA抗原及其他抗原致敏，發(fā)生超急排斥，所以多年來(lái)曾禁止給移植受者輸血。后來(lái)發(fā)現(xiàn)，移植前接受輸血的病人，腎移植存活時(shí)間可明顯延長(zhǎng)。80年代，進(jìn)一步的臨床實(shí)驗(yàn)研究證明了這種觀察結(jié)果。此后，在許多移植中心都采取了預(yù)輸血的方案。輸血的這種作用的機(jī)制還不是很清楚，一般認(rèn)為可能是：①輸血可活化TS細(xì)胞;②輸血可產(chǎn)生封閉抗體;③輸血可產(chǎn)生抗T細(xì)胞的獨(dú)特型抗體，陰斷T細(xì)胞識(shí)別抗原。確切機(jī)制尚有待進(jìn)一步闡明。

　　三、移植耐受的誘導(dǎo)

　　由于免疫抑制藥物本身的毒性，以及應(yīng)用免疫抑制藥物后患者免疫功能長(zhǎng)期低下，容易導(dǎo)致感染，所以長(zhǎng)期使用免疫抑制劑來(lái)防止稱植排斥會(huì)產(chǎn)生許多嚴(yán)重的副作用。解決移植排斥的根本方法，是誘導(dǎo)供、受體間的免疫耐受。因此，如何誘導(dǎo)成年個(gè)體間的免疫耐受具有重要的實(shí)際意義。近年來(lái)，移植耐受的研究已取得了許多重要的進(jìn)展，主要有以下幾種誘導(dǎo)耐受的方法。

　　(一)用照射的方法誘導(dǎo)耐受

　　1.全淋巴照射(TLI)小鼠經(jīng)全淋巴照射后輸入大量異基因骨髓，可形成不同程度的嵌合體。由于異基因骨髓在受體內(nèi)分化、發(fā)育，并經(jīng)過(guò)胸腺的選擇，可以導(dǎo)致耐受的產(chǎn)生。所以嵌合體的水平越高，移植物存活時(shí)間越長(zhǎng)。這種模式已應(yīng)用于臨床腎移植，可減少免疫制劑的用量。在某些研究中，誘導(dǎo)免疫耐受后，甚至在完全撤除免疫抑制劑后，機(jī)體對(duì)供體的MLR和細(xì)胞毒作用仍十分低下，移植物不被排斥。

　　2.紫外線照射用紫外線照射小鼠，同時(shí)在照射部位涂布抗原，可以滅活朗格罕細(xì)胞的抗原呈遞功能，使其對(duì)相應(yīng)抗原的細(xì)胞免疫反應(yīng)下降;胰島移植前，將供體的血液用紫外線照射后輸給受體，可誘志免疫耐受，使以后植入的胰島長(zhǎng)期存活;異基因骨髓移植前經(jīng)紫外線照射也可以降低GVHR。紫外線照射除對(duì)APC的作用外，可誘導(dǎo)TS細(xì)胞活性，抑制免疫應(yīng)答。

　　(二)藥物誘導(dǎo)耐受

　　1.環(huán)磷酰胺(CY)誘導(dǎo)耐受 從靜脈注射供體脾細(xì)胞，48小時(shí)后腹腔注射CY的方法，可誘導(dǎo)H-2不同的受體小鼠產(chǎn)生不完全耐受。其表現(xiàn)為對(duì)供體細(xì)胞的特異性免疫應(yīng)答降低，MLR和 CTL活性明顯抑制，DTH反應(yīng)也明顯降低，并可接受供體來(lái)源的腫瘤細(xì)胞不被排斥，但對(duì)供體的皮膚移植物仍會(huì)排斥，只是排斥期延長(zhǎng)，在H-2相同，而只有次要組織相容性抗原不同的品系間，這種方法則可誘導(dǎo)完全耐受。在上述模型基礎(chǔ)上，將骨髓細(xì)胞和脾細(xì)胞的耐受原，再合并用CY和胸腺細(xì)胞血清，則可在H-2 完全不同的品系小鼠間誘導(dǎo)完全的移植耐受。表現(xiàn)為耐受小鼠對(duì)供體鼠各種同種異型的特異反應(yīng)消失，移植的皮膚可以長(zhǎng)期存活不受排斥。這類耐受產(chǎn)生的主要機(jī)制是克隆排除。

　　2.環(huán)孢素A(CyA)誘導(dǎo)的耐受 對(duì)家兔的腎移植研究發(fā)現(xiàn)，短期應(yīng)用CsA并進(jìn)行腎移植后6個(gè)月，無(wú)關(guān)第三者的皮膚可被迅速排斥，而來(lái)自腎移植供者的皮膚可以穩(wěn)定植活。狗和猴腎移植中也獲得相似的結(jié)果。CsA誘導(dǎo)的耐受大多為誘導(dǎo)Ts細(xì)胞。

　　(三)抗體誘導(dǎo)耐受溫表

　　1.抗淋巴細(xì)胞血清(ALS)誘導(dǎo)耐受 注射ALS的小鼠，在皮膚移植后1周，靜脈輸注供體來(lái)源的骨髓，在受體小鼠體內(nèi)可檢出供體來(lái)源的血細(xì)胞，也即形成微量骨髓嵌合體。這樣，與供體抗原反應(yīng)的 T細(xì)胞將在胸腺中被陰性選擇去除，形成對(duì)供體組織的免疫耐受。表現(xiàn)為同種異型反應(yīng)性消失，移植供體皮膚下被排斥等。目前，用抗淋巴細(xì)胞球蛋(ALG)進(jìn)行骨髓輸入已應(yīng)用于臨床腎移植中。

　　2.抗T細(xì)胞單克隆抗體誘導(dǎo)耐受 抗CD4單克隆抗體被廣泛應(yīng)用于實(shí)驗(yàn)性免疫耐受的誘導(dǎo)。用抗CD4單抗處理PCG大鼠，移植組織不相容的PVG?RTIa大鼠的心臟，獲得長(zhǎng)期存活。停止注射抗體后，CD4+T細(xì)胞群逐漸恢復(fù)，但供體心臟不被排斥，這時(shí)移植新的PVG?RTIa移植物也可長(zhǎng)期存活，而移植無(wú)關(guān)大鼠的心臟，則迅速被排斥。

　　3.抗獨(dú)特型(Id)抗體 抗T細(xì)胞抗原受體(TCR)的獨(dú)特型抗體可誘導(dǎo)對(duì)移植抗原的耐受，這方面的實(shí)驗(yàn)研究已有報(bào)道，但人體應(yīng)用尚未見報(bào)道。

　　4.抗粘附分子的抗體粘附分子是免疫細(xì)胞活化所必需的細(xì)胞表面分子。近來(lái)的研究證明，用抗粘附分子的單克隆抗體可阻斷免疫細(xì)胞活化，延長(zhǎng)移植物的存活，并導(dǎo)致免疫耐受的產(chǎn)生。

　　移植耐受的研究已經(jīng)取得了許多重要進(jìn)展。近來(lái)研究證明，不但未成熟的T細(xì)胞在胸腺內(nèi)可經(jīng)程序性死亡途徑導(dǎo)致克隆排除，成熟的T細(xì)胞也可經(jīng)此途徑導(dǎo)致克隆排除，因此，移植耐受的研究必將對(duì)器官排斥的最終解決作出貢獻(xiàn)。

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