深圳科研人員發(fā)現(xiàn)人類HLA新等位基因33個
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日前，從深圳市血液中心獲悉，設(shè)立于該中心的深圳市組織配型與免疫遺傳醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實驗室近日傳出喜訊：由實驗室鄧志輝、徐筠娉等13位科研人員組成的科研團(tuán)隊，歷經(jīng)4年的艱苦研究，率先在國際上大量、系統(tǒng)地發(fā)現(xiàn)和鑒定了中國漢族人群中的33個HLA新等位基因，測定了110個HLA等位基因全長序列。這33個HLA新等位基因和所測定的110個HLA等位基因全長序列，均已得到世界衛(wèi)生組織(WHO)HLA因子命名委員會的認(rèn)可。
2010年9月12日，由中國科學(xué)院院士姚開泰教授，以及來自北京、上海、廣州、深圳的腫瘤學(xué)、免疫遺傳學(xué)、骨髓和實體器官移植、臨床組織配型等專業(yè)領(lǐng)域的國內(nèi)知名老師組成的科技成果鑒定委員會，對市血液中心完成的科研成果“HLA全長序列測定及測序分型試劑的研制和應(yīng)用”進(jìn)行了全面、細(xì)致的審定，一致認(rèn)為：該成果的創(chuàng)新性強(qiáng)，整體達(dá)到國際先進(jìn)，部分達(dá)到國際領(lǐng)先水平。
測定HLA全長序列意義重大
人類白細(xì)胞抗原(HLA)是人類最重要的免疫遺傳基因和器官移植免疫基因，與臨床骨髓和實體器官移植后排斥反應(yīng)及移植物長期生存、白血病的復(fù)發(fā)率密切相關(guān);HLA還與艾滋病(HIV)病毒感染、腫瘤、免疫關(guān)聯(lián)疾病的易感、發(fā)生發(fā)展和預(yù)后密切關(guān)聯(lián);在法醫(yī)DNA物證鑒定、人類進(jìn)化等領(lǐng)域，HLA均被廣泛應(yīng)用。
據(jù)了解，自1958年第一個HLA抗原被發(fā)現(xiàn)至今年7月，世界衛(wèi)生組織HLA因子命名委員會命名的HLA-A、-B、-C、-DRB1、-DQB1等位基因已達(dá)到4836個。進(jìn)行無關(guān)供、受者造血干細(xì)胞(骨髓)移植時，要求供、受者雙方的HLA基因型盡可能相合。
當(dāng)前，盡管國際上發(fā)現(xiàn)的HLA新等位基因數(shù)量的增加十分迅速，但所公布的HLA等位基因全長序列卻微乎其微，特別是缺乏中國人群HLA等位基因全長序列。另一方面，在臨床骨髓和器官移植組織配型工作中，“國內(nèi)使用的HLA測序分型試劑尚依賴于國外進(jìn)口的商品化試劑盒，價格較為昂貴，限制了HLA測序分型技術(shù)在骨髓庫、臨床移植配型、群體遺傳學(xué)和人類進(jìn)化研究中的大規(guī)模應(yīng)用。”深圳市組織配型與免疫遺傳醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實驗室學(xué)科帶頭人鄧志輝博士說，進(jìn)口試劑主要針對歐美人群設(shè)計，使用國外商品化HLA測序分型試劑盒檢測中國人群樣本時，有時會產(chǎn)生等位基因漏檢和丟失的現(xiàn)象，增加患者移植排斥的風(fēng)險。
基于以上原因，項目組成員在廣東省自然科學(xué)基金、廣東省科技計劃項目、深圳市科技計劃項目的資助下，開展了“HLA全長序列測定及測序分型試劑的研制和應(yīng)用”項目的研究。
四年研究碩果累累
經(jīng)過四年艱辛探索，深圳市組織配型與免疫遺傳醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實驗室科研人員取得了多項具有國際水平的研究成果。
率先在國際上大量和系統(tǒng)地發(fā)現(xiàn)和鑒定了中國漢族人群中的33個HLA新等位基因，獲得了國際基因庫(GenBank)和世界衛(wèi)生組織HLA因子命名委員會的認(rèn)可。其中，HLA-A、-B位點(diǎn)新等位基因各6個，HLA-DRB1位點(diǎn)2個，HLA-C位點(diǎn)19個(占世界衛(wèi)生組織公布的HLA-C等位基因總數(shù)的2.3%)。研究結(jié)果修正了美國國家骨髓庫(NMDP)將HLA-A1153、C0766、C0767、C0822判定為罕見型等位基因的結(jié)論，實際上這些等位基因均為中國漢族人群中的常見型等位基因。
項目組完成了中國漢族人群110個源于不同子系的HLA-A、-B、-C等位基因全長序列的測定。上述全長序列均延伸了世界衛(wèi)生組織IMGT/HLA數(shù)據(jù)庫中原有的序列。其中，為國際首次報道、完善的等位基因有70個，占國際上已有完整的HLA-A、B、C基因組全長序列的等位基因總數(shù)的40.9%(統(tǒng)計截止2010年7月30日)。項目所測定的全長序列源于同一種族，量多而質(zhì)高，為研究HLA全長序列單核苷酸多態(tài)性、各類DNA分型引物和探針的正確設(shè)計、表達(dá)水平、分子進(jìn)化、HLA與艾滋病病毒感染和病程進(jìn)程、惡性腫瘤等疾病的研究，提供了人類共享遺傳資源，具有重要的醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)及商業(yè)價值。
基于HLA全長序列和多態(tài)性研究，自主創(chuàng)新研制的HLA測序分型技術(shù)，涵蓋了HLA-A、-B、-C基因的全部編碼區(qū)，以及HLA-DRB1和-DQB1基因的第2、第3外顯子，有助于提高測序分型結(jié)果的準(zhǔn)確性。
建立了HLA-A、-B、-C全長序列分子克隆和單倍體測序的方法，將所研制的HLA測序分型技術(shù)，成功地應(yīng)用于骨髓庫、臨床組織配型和群體遺傳學(xué)研究，已在國內(nèi)多家單位以及美國國立癌癥研究所(NCI)進(jìn)行推廣應(yīng)用，并獲得高度評價。
項目組已申請國家技術(shù)發(fā)明專利2項，已正式發(fā)表研究論文41篇，其中國外SCI收錄論文22篇，國家核心期刊論文19篇。
HLA測序分型試劑有望國產(chǎn)化
項目組研制的HLA-A、-B、-C、-DRB1和-DQB1五個經(jīng)典基因座的測序分型，可在同一聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)擴(kuò)增條件下進(jìn)行同步擴(kuò)增，簡化了實驗操作;采用磁珠法進(jìn)行PCR產(chǎn)物和測序反應(yīng)產(chǎn)物的純化，進(jìn)一步提高了序列質(zhì)量，并適合于高通量化。
由項目組研制的HLA測序分型試劑成本僅為國外進(jìn)口的同類商品化試劑價格的1/5至1/8。也就是說，利用項目組研制和開發(fā)的HLA測序分型技術(shù)將測序分型試劑國產(chǎn)化，試劑的成本將下降80%，有助于改變我國對進(jìn)口試劑的依賴，產(chǎn)生良好的經(jīng)濟(jì)效益。便于HLA測序分型技術(shù)在骨髓庫、臨床移植配型、人類學(xué)、法醫(yī)學(xué)、群體遺傳學(xué)等研究中的大規(guī)模應(yīng)用。
鑒定委員會老師們認(rèn)為，項目組研制的HLA測序分型技術(shù)具有高效、低成本、適合于高通量化等特點(diǎn)，為實現(xiàn)HLA測序分型試劑的國產(chǎn)化奠定了基礎(chǔ);并建議項目組與國內(nèi)有實力的廠家合作，實現(xiàn)產(chǎn)、學(xué)、研相給合，進(jìn)行HLA測序分型試劑產(chǎn)業(yè)化。
名詞解釋
什么是HLA?
人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen，簡稱HLA)復(fù)合體，位于6號染色體短臂上，由360萬個堿基對組成，是目前已知的人類染色體中基因密度最高，也是多態(tài)性最為豐富的區(qū)域。HLA包括一系列緊密連鎖的基因座，是人類的主要組織相容性復(fù)合體(MHC)，與人類的免疫系統(tǒng)功能密切相關(guān)。
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