2017年臨床執(zhí)業(yè)醫(yī)師考試醫(yī)學微生物學第二十八章復習要點

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　　第二十八章 肝炎病毒

　　第一節(jié) 甲型肝炎病毒

　　一、生物學性狀

　　甲型肝炎病毒(HAV)屬于小RNA病毒科，嗜肝RNA病毒。直徑約為27nm，呈20面體立體對稱，無包膜。本病毒比腸道病毒更耐熱，60℃l小時不被滅活。病毒核酸為單正股RNA。HAV只有一個血清型。黑猩猩和狨猴對HAV敏感。HAV可在培養(yǎng)細胞上進行培養(yǎng)，但增殖非常緩慢，不引起細胞裂解，且病毒釋放亦十分緩慢。

　　二、致病性與免疫性

　　(一)傳染源與傳播途徑，HAV主要通過糞一口途徑傳播，傳染源多為患者。甲型肝炎的潛伏期為l5—50天，病毒常在患者轉(zhuǎn)氨酶升高前5—6天就存在于患者的血液和糞便中。發(fā)病后2周開始，糞便中不再排出病毒。HAV隨患者糞便排出體外，通過污染水源、食物、海產(chǎn)品、食具等傳播而造成散發(fā)流行或大流行。

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　　(二)致病機制與免疫HAV經(jīng)口侵入人體，但如何經(jīng)消化道后最終在肝細胞中增殖，則尚未闡明。由于病毒在組織培養(yǎng)細胞中增殖緩慢并不直接造成細胞損害，推測致病機制除病毒的直接作用外，機體的免疫應(yīng)答可能在引起肝組織損害上起一定作用。

　　在甲型肝炎的顯性感染或隱性感染中，機體都可產(chǎn)生抗一HAV的IgM和IgG抗體。前者在急性期和恢復期早期出現(xiàn)，后者在恢復期后期出現(xiàn)，并可維持多年，對病毒的再感染有免疫力。甲型肝炎患者預后良好。不會轉(zhuǎn)變?yōu)槁裕酂o病毒攜帶者。

　　三、微生物學檢查和防治原則

　　一般不進行病原學檢查，但為與其他型肝炎鑒別，可檢測抗HAV IgM。流行病學調(diào)查特別是檢測群體中抗HAV陽性率，了解人群的免疫力，以預測發(fā)生甲型肝炎的可能性，則需檢測抗HAVIgG。

　　甲型肝炎的預防有滅活疫苗和減毒活疫苗。

　　第二節(jié) 乙型肝炎病毒

　　一、生物學性狀

　　(一)形態(tài)與結(jié)構(gòu)乙型肝炎病毒(HBV)屬嗜肝DNA病毒科。完整的HBV顆粒首先由Dane在乙型肝炎病毒感染者的血清中發(fā)現(xiàn)，故稱為Dane顆粒。Dane顆粒呈球形，直徑為42nm，具有雙層衣殼。病毒的外衣殼，相當于一般病毒的包膜，HBV的表面抗原(HBsAg)即鑲嵌于包膜的脂質(zhì)雙層中，內(nèi)部為一電子密度較大的核心結(jié)構(gòu)，呈20面體立體對稱，直徑約為27nm，其表面即為病毒的內(nèi)衣殼，內(nèi)衣殼蛋白也具有抗原性，為HBV的核心抗原(HBcAg)。其在酶或去垢劑作用后，暴露出具有不同抗原性的e抗原(HBeAg)。

　　HBeAg在體內(nèi)可被分泌而存在于血清中，而HBcAg則僅存在于感染的肝細胞核內(nèi)，一般很少存在于血循環(huán)中。HBV核心結(jié)構(gòu)的內(nèi)部，含有病毒的DNA和DNA多聚酶。DNA為不完全環(huán)狀雙股，其中有一段為單股，單股區(qū)的長短在各病毒體可不等，但均不超過全長基因的一半。病毒DNA的長股為負股。而較短的一股為正股，病毒體具有特殊的DNA多聚酶，既有能以RNA為模板轉(zhuǎn)錄DNA的逆轉(zhuǎn)錄酶功能，又有合成DNA的功能。

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　　(二)抗原組成

　　1.表面抗原(HBsAg) 在患者血清中HBsAg可以三種不同的形式存在：

　　(1)小球形顆粒：直徑約22nm，是最多見的形式，主要由HBsAg組成，一般很少有heSl或PreS2抗原。

　　(2)管形顆粒：直徑同小球形顆粒，長短不等，實際是一串聚合的小球型顆粒。

　　(3)Dane顆粒的表面，為外衣殼的成分。 HBsAg有四個基本亞型：adr，adw，ayr，ayw，各亞型均有共同抗原決定簇a，此外還有二組互相排斥的亞型抗原決定簇(d/y和w/r)。HBsAg亞型的分布，有明顯的地區(qū)差異并與種族有關(guān)。我國漢族以adr多見，少數(shù)民族多為ayw。

　　HBsAg大量存在于感染者血中，是檢查受HBV感染的主要標志。具有抗原性，可引起機體產(chǎn)生特異性有保護性的抗一HBs抗體，是制備疫苗的最主要成分。

　　2.核心抗原(HBcAg) 存在于Dane顆粒核心部位的表面，為內(nèi)衣殼成分。因其外表為HBsAg所覆蓋，故不易在血循環(huán)中檢測到。 HBcAg抗原性強，能刺激機體產(chǎn)生抗HBc抗體。

　　HBcAg可在感染的肝細胞表面表達，是殺傷性T細胞識別并清除HBV感染細胞的靶抗原之一。 抗一HBc IsG在血清中持續(xù)時間較長，而抗HBc—IgM則常提示HBV處于復制狀態(tài)。

　　3.e抗原(HBeAg) 是由PreC及C基因編碼，整體轉(zhuǎn)錄及翻譯后成為e抗原(如僅由C基因轉(zhuǎn)錄及翻譯則為HBcAg)。為可溶性蛋白質(zhì)，可自感染肝細胞游離存在于血清中。因HBeAg的消長與病毒體及DNA多聚酶的消長基本一致，故HBeAg可作為體內(nèi)有HBV復制及血清具有強感染性的一個標志。

　　HBeAg可刺激機體產(chǎn)生抗一HBe抗體，此抗體對HBV感染有一定的保護作用。

　　(三)動物模型與細胞培養(yǎng) 黑猩猩是對HBV最敏感的動物。HBV尚不能在細胞培養(yǎng)中分離及培養(yǎng)，目前采用的細胞培養(yǎng)系統(tǒng)是病毒DNA轉(zhuǎn)染系統(tǒng)。

　　(四)抵抗力HBV對外界的抵抗力較強，不被70%乙醇滅活。高壓滅菌法或l00℃加熱l0分鐘等可滅活HBV。

　　二、致病性與免疫性

　　(一)傳染源HBV主要的傳染源是患者和無癥狀的HBsAg攜帶者。

　　(二)傳播途徑

　　1。通過血液、血制品等傳播人對HBV極易感。極小量污染血液進入人體后，即可致感染。輸血、注射、外科及牙科手術(shù)、針刺，共用剃刀或牙刷，皮膚粘膜微小損傷，性行為等均可傳播。

　　2.母嬰傳播主要是圍生期感染，即分娩時嬰兒經(jīng)產(chǎn)道通過嬰兒的微小傷口受母體的病毒感染所致。哺乳也被認為是傳播HBV的途徑，嬰兒在母體子宮內(nèi)被感染，表現(xiàn)為出生時已為HBsAg陽性。

　　(三)致病性與免疫性乙型肝炎的臨床表現(xiàn)呈多樣性，有無癥狀帶毒者、急性肝炎、慢性肝炎、重癥肝炎等。病毒在肝細胞中增殖，為非殺細胞型病毒，對肝細胞無明顯損害作用，病毒感染引起的病理損害是致病的主要因素。

　　1.病毒致機體免疫應(yīng)答低下HBV感染后誘生的干擾素低下，使靶細胞HLA—I類抗原表達低下導致細胞毒性T細胞(CTL)作用減弱。幼齡感染HBV后，因免疫系統(tǒng)發(fā)育尚未成熟，對病毒未能作為“非己”而產(chǎn)生免疫應(yīng)答，對病毒形成免疫耐受，從而不出現(xiàn)或僅出現(xiàn)低度的抗病毒體液與細胞免疫。病毒亦可長期存在于體內(nèi)。

　　2.病毒發(fā)生變異HBV的Pre C基因變異使不能翻譯出HBeAg，病毒可逃逸機體原已形成的對HBeAg的抗體與細胞免疫。

　　3.細胞介導的免疫病理損害HBV侵入肝細胞內(nèi)增殖可使感染細胞膜表面表達HB-sAg，HBeAg或HBeAg，能為機體免疫系統(tǒng)所識別，引起一系列的免疫應(yīng)答。病毒抗原致敏的T細胞對胞膜表面帶有病毒抗原的靶細胞可進行殺傷以清除病毒，同時也造成肝細胞的損傷。有人認為細胞免疫的應(yīng)答與臨床過程的輕重及轉(zhuǎn)歸有密切關(guān)系。

　　如病毒感染波及的肝細胞數(shù)量不多，免疫應(yīng)答處于正常范圍，特異性CTL可摧毀病毒感染的細胞，損傷細胞釋放的HBV則可被抗體中和而被清除。臨床表現(xiàn)為急性肝炎，并可以恢復而痊愈。相反，若受病毒感染的細胞為數(shù)眾多，機體的細胞免疫應(yīng)答超過正常范圍，迅速引起大量細胞壞死，肝功能衰竭，可表現(xiàn)為重癥肝炎。如機體免疫功能低下，病毒在感染細胞內(nèi)復制，受到功能低下的CTL的部分殺傷作用，病毒可不斷釋放，又無有效的抗體中和病毒，病毒則持續(xù)存在并再感染其他肝細胞，構(gòu)成慢性肝炎。慢性肝炎造成的肝病變又可促進成纖維細胞的增生，引起肝硬化。

　　4.免疫復合物引起的病理損傷在部分乙型肝炎患者中，可檢出HBsAg及抗一HBs的免疫復合物。免疫復合物可沉積于腎小球基底膜，關(guān)節(jié)滑液囊，激活補體，導致Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)。近年還發(fā)現(xiàn)由HBeAg與免疫球蛋白組成的免疫復合物引起膜性腎小球腎炎。免疫復合物大量沉積于肝內(nèi)，可使肝毛細管栓塞，并可使腫瘤壞死因子(TNF)增多導致急性肝壞死，臨床表現(xiàn)為重癥肝炎。

　　5.自身免疫反應(yīng)所引起的病理損害HBV感染肝細胞后，還會引起肝細胞表面自身抗原發(fā)生變化，暴露出肝特異性脂蛋白抗原(LSP)，誘導機體產(chǎn)生對肝細胞成分的自身免疫反應(yīng)。

　　此外，HBV可能與原發(fā)性肝細胞癌有關(guān)。

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　　三、微生物學檢查和防治原則

　　目前主要用血清學方法檢測HBsAg，抗一HBs，HBeAg，抗一HBe及抗一HBc。

　　(一)乙型肝炎抗原抗體檢測結(jié)果的分析見表5—28一l。

　　HBsAg陽性見于急性肝炎，慢性肝炎或無癥狀攜帶者。急性肝炎如恢復后，一般在1—4個月HBsAg即消失。若持續(xù)6個月以上則認為已向慢性肝炎轉(zhuǎn)化。無癥狀HBsAg攜帶者是指肝功能正常者，攜帶者可長期為HBsAg陽性。

　　抗一HBs的出現(xiàn)常顯示患者已恢復或痊愈?？笻Bs——保護性抗體

　　HBeAg陽性提示體內(nèi)HBV在復制，如轉(zhuǎn)為陰性，表示病毒停止復制?？挂籋Be陽性，表示機體已獲得一定的免疫力。

　　抗一HBc IgM陽性，提示仍有病毒復制。

　　(二)血清HBV DNA檢測

　　(三)預防除加強對供血員篩選外，注射乙型肝炎疫苗是最有效的預防乙肝的方法，主要用于新生兒，可有效阻斷母嬰傳播。此外還可用于高危人群，如血液透析和腎移植單位以及傳染病院等單位人員。第一代疫苗是人血漿來源的HBsAg乙肝疫苗，第二代為基因工程HBsAg疫苗。用含有高效價抗一HBs制備的人免疫球蛋白(HBIg)可用于緊急預防，一般在一周內(nèi)注射有預防效果。亦可與乙肝疫苗聯(lián)合應(yīng)用，以獲得被動一主動免疫效應(yīng)。

　　第三節(jié) 丙型肝炎病毒

　　丙型肝炎病毒(HCV)過去被稱為腸道外傳播的非甲非乙型肝炎病毒。1991年被歸屬于黃病毒科。

　　一、生物學性狀

　　HCV大小為30—60nm，有包膜。HCV基因組為一單正鏈RNA，長度約9.5kb，由9個基因區(qū)組成，自5’端開始，依次為5’端非編碼區(qū)，核心衣殼蛋白區(qū)(c區(qū))，包膜蛋白.l區(qū)(E1)，包膜蛋白一2區(qū)/非結(jié)構(gòu)蛋白一l區(qū)(E2/NSl)，NS2區(qū)，NS3區(qū)，Ns4區(qū)，NS5區(qū)和3’端非編碼區(qū)。5’端非編碼區(qū)核苷酸保守性強，在各株病毒問很少變異，可用于診斷。

　　其中E1，E2/NSl區(qū)易發(fā)生變異，致包膜蛋白的抗原性變異而不被原有的抗包膜抗體所識別，病毒得以持續(xù)存在。這可能是HCV引起的丙型肝炎易發(fā)展為慢性肝炎的原因之一。

　　根據(jù)世界各地分離的HCV毒株，可將HCV分為6種基因型，我國以Ⅱ型為主。目前認為1型HCV復制產(chǎn)生的病毒量多，較難治療。

　　NS3，NS4及NS5區(qū)基因可分別表達蛋白質(zhì)，其中NS4表達的蛋白(C100—3)和NS3表達的C33c可作為抗原用于檢測患者血清。

　　二、致病性和免疫性

　　經(jīng)輸血、血制品或污染注射器而傳播。大多數(shù)丙型肝炎患者不出現(xiàn)癥狀，發(fā)病時已成慢性過程。慢性肝炎的表現(xiàn)亦輕重不一，約20%可發(fā)展為肝硬化。并可導致肝癌，我國肝癌患者中約10%有抗一HCV抗體。

　　丙型肝炎患者恢復后，僅有低度免疫力，且免疫力不牢固。感染HCV后，機體可依次出現(xiàn)抗一C33c，抗一C及抗一Cl00—3，可用于診斷;還可用套式RT—PCR檢測HCV RNA。

　　第四節(jié) 丁型肝炎病毒

　　丁型肝炎病毒(HDV)為球形，直徑35—37nm，核心為單負鏈RNA基因組，僅有l(wèi).7kb長，是已知動物病毒中最小的基因組。病毒不能獨立進行復制，必須隨HBV或其他嗜肝DNA病毒共同增殖，獲得包膜。HDV RNA可編碼抗原HDA9，可刺激機體產(chǎn)生抗體。

　　HDV感染?？蓪е乱腋尾《靖腥菊叩陌Y狀加重與惡化，故在重癥肝炎時應(yīng)注意是否有HDV的重疊感染。此外還有聯(lián)合感染，即同時發(fā)生急性乙肝和急性丁肝。

　　HDV與HBV有相同的傳播途徑。預防乙肝的措施同樣適用于丁肝。，由于HDV是缺陷病毒，如能抑制乙肝病毒，則HDV亦不能復制。

　　第四節(jié) 戊型肝炎病毒

　　戊型肝炎病毒(HEV)是經(jīng)消化道傳播的一種肝炎病毒。病毒體直徑27—34nm，無包膜。核酸單正鏈RNA，屬杯狀病毒科，迄今，尚未能在細胞培養(yǎng)中使HEV復制。目前HEV有2個基因型，緬甸毒株與墨西哥毒株。

　　HEV感染后，可表現(xiàn)臨床型和亞臨床型，成人中多見臨床型。潛伏期為2-9周，多數(shù)患者于發(fā)病后6周即好轉(zhuǎn)并痊愈，不發(fā)展為慢性肝炎。少數(shù)患者可表現(xiàn)為重癥肝炎，甚至可導致死亡。孕婦感染HEV，發(fā)病率高。病情嚴重，尤其以懷孕6-9個月最為嚴重，常發(fā)生流產(chǎn)或死亡。孕婦的病死率可達l0%-20%。

　　目前，HEV臨床診斷常用方法是檢查血清中的抗一HEV IgM或IgG。急性肝炎患者在排除甲、乙、丙之后，如抗一HEV IgM或IgG陽性均可診斷為HEV急性感染。

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