2013執(zhí)業(yè)藥師考試輔導(dǎo)：帕金森病臨床藥物治療

　　帕金森病的藥物治療是首選且是主要的治療手段。根據(jù)患者的個(gè)體化特點(diǎn)選擇合適的藥物，藥劑量應(yīng)以“最小劑量達(dá)到滿意效果”，延緩疾病進(jìn)展，控制癥狀，并盡可能延長(zhǎng)癥狀控制的年限，同時(shí)盡量減少藥物的副作用，并減少本病的并發(fā)癥。

　　帕金森病(PD)又稱(chēng)震顫麻痹，是發(fā)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)較常見(jiàn)的變性疾病，由于黑質(zhì)致密部多巴胺(DA)能神經(jīng)元的退行性變性所致。主要發(fā)生于中老年人，以60～70歲為發(fā)病高峰年齡群。主要表現(xiàn)為震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)減少及姿勢(shì)與平衡障礙。根據(jù)PD的典型表現(xiàn)及對(duì)多巴藥物的正性反應(yīng)，一般可以作出明確的診斷。藥物治療是帕金森病最基本的治療手段。藥物治療機(jī)制是糾正帕金森病生化代謝改變，即糾正多巴胺能功能低下，乙酰膽堿能功能相對(duì)亢進(jìn)。

　　一、抗帕金森病常用藥物

　　(一)左旋多巴

　　左旋多巴廣泛用于治療各種類(lèi)型的PD患者，對(duì)75%的病人有很好的效果，能明顯改善患者的癥狀，提高生活質(zhì)量。其中對(duì)肌肉強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)障礙的療效較好，對(duì)震顫的療效較差;對(duì)輕癥及較年輕的患者療效較好，對(duì)重癥及年老衰弱者療效較差;對(duì)原發(fā)性PD療效較好，對(duì)老年及腦炎后繼發(fā)性帕金森綜合征較差;對(duì)服用抗精神病藥物引起的則無(wú)效。左旋多巴作用較慢，用藥后2～3周才出現(xiàn)癥狀的改善，1～6個(gè)月以上才獲得最大療效。此藥必須長(zhǎng)期服用，連續(xù)服藥數(shù)月至1年后，有些病人可減少劑量亦能維持滿意療效。應(yīng)用左旋多巴治療的前數(shù)年，療效穩(wěn)定、理想。常用的復(fù)方制劑有：標(biāo)準(zhǔn)片有美多巴和心寧美，控釋片有Madopar-HBS和息寧控釋片(CR)，液體型美多巴或彌散型美多巴(DM)。

　　(二)抗膽堿能藥物

　　通過(guò)阻斷中樞膽堿受體，減弱紋狀體中乙酰膽堿的作用，從另一角度幫助恢復(fù)PD患者DA和乙酰膽堿這兩類(lèi)遞質(zhì)系統(tǒng)的相對(duì)平衡而發(fā)揮對(duì)PD的治療作用?？鼓憠A能藥物對(duì)震顫和強(qiáng)直有一定效果，但對(duì)運(yùn)動(dòng)遲緩療效較差，適用于震顫突出且年齡較輕的患者。傳統(tǒng)的抗膽堿能藥物阿托品、東莨菪堿是最早用于治療PD的這類(lèi)藥物，但其外周抗膽堿作用引起的不良反應(yīng)大。

　　(三)多巴胺釋放劑

　　目前最常用的為金剛烷胺。本品抗PD的作用機(jī)制較復(fù)雜，主要作用機(jī)制是加強(qiáng)突觸前合成和釋放DA，減少DA的重?cái)z取，對(duì)DA受體也有直接激動(dòng)作用。此外，還有較弱的抗乙酰膽堿作用。與左旋多巴有協(xié)同作用。療效不及左旋多巴，但優(yōu)于膽堿受體阻斷藥。起效快，作用維持時(shí)間短，用藥48h后作用即達(dá)高峰，但部分病人連用5～12周后療效逐漸減退，停用一段時(shí)間后再用則可能恢復(fù)。藥效一般可維持1年左右，之后減弱。金剛烷胺對(duì)減輕震顫效果較好，對(duì)運(yùn)動(dòng)障礙也有一定效果。對(duì)不能耐受大劑量左旋多巴或療效有波動(dòng)者有效。90%的藥物以原形由腎臟排出，故有嚴(yán)重腎病者應(yīng)禁用。

　　(四)多巴胺受體激動(dòng)劑

　　此類(lèi)藥物控制PD的療效方面較左旋多巴差，且不良反應(yīng)也較多，如精神神經(jīng)癥狀、直立性低血壓等。但該類(lèi)藥物能夠推遲左旋多巴的應(yīng)用，與之合用可減少左旋多巴的用量，對(duì)多巴胺神經(jīng)元有保護(hù)作用。DA能受體激動(dòng)劑可分為兩組：麥角堿類(lèi)，有溴隱亭、培高利特(協(xié)良行)、麥角已脲等;阿撲嗎啡類(lèi)，有阿撲嗎啡、吡貝地爾(泰舒達(dá))等。

　　近年來(lái)又有多種新型DA能受體激動(dòng)劑出現(xiàn)，如卡麥角林、羅匹尼羅及普拉克索等。

　　二、治療藥物作用機(jī)制

　　(一)抗膽堿能藥物

　　此類(lèi)藥物主要抑制中樞紋狀體內(nèi)乙酰膽堿(Ach)系統(tǒng)的興奮功能，使多巴胺與Ach的消長(zhǎng)趨向于相對(duì)平衡，從而緩解癥狀。本類(lèi)藥對(duì)震顫和強(qiáng)直有一定作用，尤其是對(duì)緩解震顫效果較好，對(duì)少動(dòng)作用微弱。

　　(二)提高腦內(nèi)DA功能的藥物

　　DA替代藥物，直接增加腦內(nèi)DA的濃度，左旋多巴制劑至今仍是治療帕金森病最有效而最基本的藥物。其他藥物均在此藥物的基礎(chǔ)上進(jìn)一步發(fā)揮輔助治療作用。它對(duì)肌強(qiáng)直和少動(dòng)的作用強(qiáng)而對(duì)震顫作用弱。促進(jìn)突觸體中的DA釋放，使突觸間隙DA的濃度增加。DA受體激動(dòng)劑可直接選擇性作用于DA受體，從而提高DA功能。腦內(nèi)DA主要代謝酶為單胺氧化酶(MAO)和兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)，最終將DA降解成高香草酸。抑制此兩酶的活性使DA的降解減少，從而使 DA的作用增強(qiáng)。

　　(三)治療藥物的選用

　　帕金森病診斷一旦明確，臨床醫(yī)生需從很多種抗PD藥物中選擇合適的藥物進(jìn)行治療。鑒于不同的藥物在內(nèi)在活性、對(duì)疾病進(jìn)展的潛在影響以及藥物的安全特性等方面不盡相同，所以不同病人治療藥物的選擇亦有很大差別。藥物的選擇必須因人而異，既要考慮病人的年齡、智力狀態(tài)、主要癥狀，又要考慮對(duì)日?；顒?dòng)破壞的嚴(yán)重性。年輕病人的癥狀可能會(huì)較嚴(yán)重，但年輕病人通常比年老病人的疾病過(guò)程良性度高，智力狀況好，而且年輕病人常常預(yù)期要治療20～30年，所以應(yīng)該格外注意對(duì)這些人群的治療。因此，避免長(zhǎng)期應(yīng)用左旋多巴的不良反應(yīng)，以及如何為避免疾病惡化提洪神經(jīng)保護(hù)等是這類(lèi)病人選擇藥物治療時(shí)首先要考慮的問(wèn)題。相反，由于老年病人的壽命有限，較少考慮進(jìn)行神經(jīng)保護(hù)以及長(zhǎng)期使用左旋多巴的并發(fā)癥等問(wèn)題?？ū榷喟?左旋多巴，在所有的抗PD藥物中，卡比多巴/左旋多巴是最有效的能緩解PD病人癥狀和體征的藥物。其特點(diǎn)是起效快，初始治療一般都能較好耐受。目前，許多運(yùn)動(dòng)疾病老師認(rèn)為，減少左旋多巴的用量可降低其長(zhǎng)期不良反應(yīng)的發(fā)生。因此，首先必須盡量推遲左旋多巴在較年輕病人(小于60歲)的使用，而一旦使用左旋多巴，必須選用最低有效量。醫(yī)學(xué)`教育網(wǎng)搜集整理卡比多巴/左旋多巴緩釋劑型能產(chǎn)生更連續(xù)的受體刺激，因此可能比短效的、傳統(tǒng)的普通劑型更受青睞。溴隱亭和培高利特作為左旋多巴的輔助用藥治療PD已有多年。單用或作為左旋多巴的輔助用藥均有效。一般認(rèn)為，多巴胺受體激動(dòng)劑在控制PD癥狀和體征方面的療效較左旋多巴弱。然而，由于可以減少左旋多巴的用量，同時(shí)也可能具有內(nèi)在的神經(jīng)保護(hù)作用，在疾病的早期可考慮使用這類(lèi)藥物。如果要更換多巴胺受體激動(dòng)劑，建議激動(dòng)劑的劑量應(yīng)經(jīng)1～2周的時(shí)間逐步減量。然后開(kāi)始使用另一種選定的多巴胺受體激動(dòng)劑，并逐漸增加到理想劑量。