2017年執(zhí)業(yè)藥師考試臨床藥物治療學要點精講第五章內臟系統(tǒng)藥物藥理

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　　第五章 內臟系統(tǒng)藥物藥理

　　從這方面看，CHF比某些惡性腫瘤更為兇險。病情嚴重者 (紐約心臟病協(xié)會NYHAⅣ，即WHO分級標準Ⅳ)，1年內病死率高達50%以上，病死者一半是心律失常所致猝死，另一半死于進行性泵功能衰竭。治療CHF的費用也很客觀，美國CHF患者每年耗費達380億美元。

　　CHF病理生理改變：

　　1)血液動力學異常：主要表現(xiàn)為動脈系統(tǒng)血液灌流不足，靜脈系統(tǒng)淤血;多項血流動力學參數(shù)都有改變，如：心輸出量(CO)、射血分數(shù)(ejection refaction,EF)心臟指數(shù)(CI)、左室內壓最大上升速度 (dp/at )降低、左室舒張末壓 (LVEDP)、右室舒張末壓 (RVEDP)和右房壓 (RAP)升高;

　　2)神經內分泌激活：交感神經系統(tǒng)、RAS、血管加壓素 (VP)↑，導致小血管痙攣，外周阻力增加，心率增加，血液和局部組織中ATⅡ水平升高也引起小動脈痙攣，醛固酮升高，

　　不僅加重血液動力學紊亂，還直接損害心臟，加劇CHF惡化，形成惡性循環(huán);

　　3)心肌受損，心室重構：心肌受損，心肌負荷過重，使室壁應力增加，導致心室擴大，

　　心肌肥厚，以代償維持心室功能，但肥大的心肌細胞處于缺血和能量饑餓狀態(tài)，致使心肌死亡和纖維化。剩下的寸活心肌，負荷進一步加重并伴進行性纖維化，如此惡性循環(huán)，至不可逆心肌損害的終末階段。

　　根據(jù)患者臨床表現(xiàn)，可分為：

　　1)左心功能不全：主要表現(xiàn)為肺循環(huán)淤血和心排除量降低綜合征。

　　2)右心功能不全：主要表現(xiàn)為體循環(huán)過度充盈，靜脈壓離增高，各臟器淤血、水腫，產生體循環(huán)淤血綜合征。右心功能不全多繼發(fā)于左心功能不全。

　　3)全心功能不全：又稱雙側心功能不全，臨床上最常見?！秾嵱脙瓤浦委煂W》P978

　　治療方法：

　　心功能不全的治療目的：糾正血流動力學異常，緩解癥狀;提高運動耐量，改善生活質量;防止心肌損害進一步加重，阻止、延緩或逆轉心肌或血管重構;延長患者壽命，降低病死率。

　　心功能不全治療原則：去除心功能不全發(fā)生發(fā)展的始動機制，預防和治療原發(fā)病;穩(wěn)定心功能不全的適應或代償機制，避免發(fā)展到失代償階段;緩解心功能異常。

　　1)一般治療：消除病因和誘發(fā)因素，如：控制高血壓，改善心肌缺血，心律失常，治療甲亢等;休息;控制鈉鹽食入。

　　2)手術和介入療法：矯正先天性心臟畸形、心臟瓣膜病變修補、冠脈搭橋、支架等。

　　3)心理治療：

　　4)藥物治療：藥物治療CHF歷史悠久。

　　公元前16世紀，在埃及草紙文中就記載海蔥利尿作用;

　　公元前4世紀希臘人發(fā)現(xiàn)海蔥 (地中海洋蔥)的提取物能促進利尿;此后近2000年歐洲人用洋地黃葉內服利尿;

　　公元1785年英國醫(yī)師 W.Withering 首次報道了洋地黃有利尿作用并間接提及洋地黃對心臟的作用，但并未將消除水腫與心臟作用聯(lián)系起來;

　　19世紀洋地黃曾被用于治療多種疾病，如發(fā)熱、炎癥等，19世紀最重要的工作是從洋地黃中提取了混合苷及純苷;20世紀20年代發(fā)展為治療CHF的主要藥物;

　　我國東漢末年著名醫(yī)學家張仲景所著 《金匱要略方論》中記載的用華東葶藶子加大棗的“瀉肺湯”治療 “肺壅喘急不得臥”、“面目浮腫”這些癥狀都符合CHF病情。是祖國醫(yī)學最先認識并使用含強心苷的植物治療CHF的記載。20世紀50年代前是單獨用洋地黃類強心苷治療CHF時代。

　　治療CHF的藥物研究進展及分類：

　　20世紀50年代前：當時認為CHF的主要原因是心肌收縮力下降，所以單獨使用增加心肌收縮力的藥物 (強心苷類 地高辛等)，即心-心治療模式;

　　20世紀50年代后：認識到CHF 與水腫、體液調整障礙有關，提出了心-腎治療模式，即采用利尿藥 (利尿藥 噻嗪類)加強心藥不僅可以消除CHF 時的水腫，還發(fā)現(xiàn)由于減少了血容量，可以減輕心臟負荷，改善心功能，是治療CHF的重大進展;

　　20世紀70年代：了解到許多血液動力學參數(shù)與CHF的關系，提出了心-循環(huán)、心-血流動力學治療模式，推動臨床使用血管擴張藥 (硝普鈉等)、正肌血管擴張藥 (氨力農、米力農等)、β-受體激動藥 (多巴酚丁胺等)治療CHF;

　　20世紀80年代：ACEI 有阻止心臟重構，降低死亡率作用，同時認識到心臟重構是 CHF最重要的危險因素，它的發(fā)生與交感神經、腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)等神經體液因素有關，提出了心-神經體液治療模式。采用了血管緊張素轉化酶 (ACEI)卡托普利等以及AngⅡ受體(AT )阻斷藥 (氯沙坦等)、磷酸二酯酶Ⅲ抑制藥 (安力農等);

　　20世紀90年代：對心-神經體液治療模式有了進一步認識，將原來視為禁用的 β-受體阻斷藥 (卡維地洛等)用于治療CHF，取得了降低病死率的效果;同時，鈣增敏劑 (近10年)匹莫苯等、鈣通道阻滯藥 (近10年) 氨氯地平等.未來：基因工程與分子生物學的進展已滲入到心血管醫(yī)學研究中，CHF發(fā)病時也見基因表達異常，因此預測基因治療必將是新世紀治療CHF的新方向之一。

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　　(一)強心苷類

　　強心苷是一類具有正性肌力作用的苷類化合物，分為兩級。植物中的是天然的一級苷，如毛花苷丙 (西地蘭)，我國含強心苷的植物資源豐富，8個科30余種植物分布在全國各地，如夾竹桃科的夾竹桃、羅布麻等。提取過程中經水解得到的是二級苷，如地高辛、洋地黃苷、鈴蘭毒苷等。

　　[構效關系]

　　強心苷由糖和苷元結合而成。苷元是由一個甾核和一個不飽和內酯環(huán)結合而成，是藥物發(fā)揮正性肌力作用的基本結構。糖的種類除葡萄糖外，都是稀有糖，如洋地黃毒糖，糖是正性肌力的輔助成分，能增加苷元的水溶性，延長苷元的作用時間。糖的數(shù)量也影響苷元作用，一般三糖苷作用最強。各種強心苷的作用性質基本相同，只是化學結構上某些取代基團不同，故作用有強弱、快慢、久暫之分。作用強度與作用持續(xù)時間重要取決于經過醚橋與甾核 C3連接的1-4個分子的糖，如果改變糖的連接位置，則強心苷作用強度減弱，持續(xù)時間縮短。強心苷與腎上腺皮質激素都有甾核，但它們的甾核結構各異。強心苷甾核上有三個重要取代基，即強心苷發(fā)揮正性肌力作用所必須的結構：①C3位上的 β 羥基;②C14的 β構型的羥基且羥基的多少與藥物的極性有關，③C17必須是不飽和的內酯環(huán)，如為飽和內酯環(huán)或開環(huán)結構則失去正性肌力作用。

　　[藥理作用與機制]

　　1.對心臟的作用

　　①加強心肌收縮力 (正性肌力作用positive inotropic action)

　　強心苷對心臟有高度選擇性，對正常人心輸出量影響不大，因為藥物增強心肌收縮力的作用與收縮血管，增強外周阻力的作用相抵消。對CHF患者，能明顯加強衰竭心臟的收縮力，增加心輸出量，從而解除心功能不全癥狀。(通過間接反射性作用，抑制了處于興奮狀態(tài)的交感神經活動，外周阻力不上升，所以心排出量增加)。

　　心肌收縮過程由三方面因素決定：

　?、偈湛s蛋白及調節(jié)蛋白;

　?、谖镔|代謝與能量供應;

　?、叟d奮-收縮偶聯(lián)的關鍵物質Ca2+。

　　加快心肌纖維縮短速度，使心室收縮期縮短，ECG表現(xiàn)為Q-T間期縮短，舒張期相對延長，從而增加心肌供血和回心血量;心肌收縮力加強，心輸出血量增加，心室內殘余血量減少，心室容積縮小，室壁張力降低，使患者心肌耗氧量降低。

　?、跍p慢心率 (負性頻率作用negative chronotropic action)

　　心功能不全時心率加快是因為心輸出量減少，交感神經活性增高，頸動脈竇、主動脈弓壓力感受器敏感性下降所致的一種代償反應。強心苷減慢心率是繼發(fā)于藥物的正性肌力作用，即心肌收縮力加強所產生的強有力的脈搏波動，作用于竇弓壓力感受器，反射性地興奮迷走神經，從而抑制竇房結使心率減慢。此外藥物還可以直接興奮迷走神經與結狀神經節(jié)，增加竇房結對Ach的反應性。ECG表現(xiàn)為P-P間期延長。

　　心率減慢對緩解心功能不全時的癥狀是有利的，因為心率減慢可減少心肌耗氧量，有利于心臟休息;同時由可因舒張期延長增加靜脈回心血量，心排出量得以提高;另外冠脈血流量增加有利于心肌營養(yǎng)供應 (舒張期的冠脈血流量占總冠脈血量的85%)。

　?、蹖π募『难趿康挠绊?/p>

　　決定心肌耗氧量的主要因素包括心肌收縮力、心率、每分鐘射血時間、心室壁張力 (心室容積)，其中心室壁張力最重要。心功能不全時 ，往往因為心臟擴大，心室壁張力增加使心臟耗氧量增加，加之心率加快進一步加重了心肌耗氧量。強心苷可因使CHF的心肌收縮力加強而增加心肌耗氧量，但心肌收縮力加強使射血時間縮短，心室內殘余血量減少，心室容積縮小，心室壁張力下降，以及對心臟的負性頻率的綜合作用，心肌總耗氧量非但不增加反而有所下降。這也是強心苷類藥物的正性肌力作用區(qū)別于兒茶酚胺類藥物的顯著特點。這一特點對于心臟已經擴大并伴有心絞痛的CHF患者是有益的，但對于對正常人或心室容積未擴大的冠心病、心絞痛患者，可增加耗氧量，并無益處。

　　④對心肌電生理特性的影響

　　強心苷對心肌電生理的影響是復雜的，它有直接對心肌細胞的作用，也有通過迷走神經的間接作用，還有心臟的不同部位、藥物的不同劑量、病情的不同，反映不盡相同，作用也有差異。

　　強心苷在治療劑量下可通過增加迷走神經興奮性這一間接作用，加速 K+外流，增加最大舒張電位與閾電位的距離，從而降低竇房結的自律性使竇性頻率減慢，也使心房有效不應期縮短。

　　迷走神經興奮還可減慢Ca2+ 內流，房室結除極減慢，因而房室傳導減慢。這是強心苷治療防撲、房顫的重要依據(jù)。

　　另外強心苷還可以通過抑制 Na -K -ATP 酶的直接作用，減少細胞內 K ，減小最大舒張張電位 (MDP 絕對值減小)與閾電位的距離，提高浦氏纖維的自律性和縮短ERP。這是地高辛中毒時出現(xiàn)室顫或室性心動過速的機制。

　　⑤對ECG的影響

　　治療劑量的強心苷最早引起ECG T波的變化，出現(xiàn)幅度減小、低平甚至倒置。S-T段下降并呈魚鉤狀，與動作電位2相縮短有關;P-R間期延長反映傳導速度減慢;Q-T間期縮短，說明浦氏纖維和心室肌APD 時程縮短;P-P間期延長，反映心率減慢。ECG 檢查不僅是臨床判斷是否應用強心苷的依據(jù)，也是檢查藥物是否中毒的依據(jù)。

　　2.對神經內分泌的影響

　?、賹ι窠浵到y(tǒng)的作用

　　心功能不全時交感神經興奮性明顯提高，血漿中NA 含量顯著增加，可直接產生對心臟的毒性作用，是促進病情發(fā)展的危險因素，NA 的水平變化是判斷 CHF 預后的重要指標。強心苷一方面可以通過正性肌力作用，直接興奮迷走神經間接抑制交感神經，另一方面對交感神經也有直接抑制作用。長期應用地高辛，可以降低循環(huán)中的NA 濃度，抑制交感活性，改善CHF預后。但要注意用藥劑量，減少藥物的毒副作用。

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　　②對神經內分泌的影響

　　現(xiàn)已知CHF的發(fā)生與發(fā)展與神經內分泌失調有重要關系。地高辛通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng) (RAAS)，降低血漿腎素活動，減少 ATⅡ及醛固酮的分泌，產生對心臟的保護作用。強心苷能促進心鈉素 (atrial natriuretic factor, ANF)的分泌，恢復 ANF受體的敏感性，對抗RAS產生利尿作用。ANF是心房釋放到血液的激素，有利尿、排鈉和降壓作用，現(xiàn)在中樞和外周神經系統(tǒng)也發(fā)現(xiàn)有ANF樣物質。腦內注射ANF產生利尿，抑制垂體后葉加壓素 (vasopressin, Vp)分泌，對抗ATⅡ的飲水行為。外周神經中含的ANF，能抑制交感神經節(jié)后纖維釋放NA，減少腎上腺髓質合成兒茶酚胺。ANF受體分B、C兩種類型。

　　3.對血管的作用

　　強心苷可收縮血管平滑肌，增強外周阻力，減少局部血流。對于 CHF 患者，強心苷直接或間接抑制交感神經活性超過藥物縮血管效應，使外周阻力下降，增加局部血流。

　　4.對腎臟的作用

　　強心苷可抑制腎小管細胞Na -K -ATP酶，減少腎小管對Na 的重吸收，產生直接利尿作用。并通過加強心肌收縮力，增加心排出量進而增加腎血流量，間接產生利尿作用。

　　[體內過程]

　　詳見教材

　　[臨床應用]

　　強心苷治療 CHF 歷史悠久，多年的應用發(fā)現(xiàn)藥物臨床應用的優(yōu)點是：作用維持較持久，無耐受現(xiàn)象，有神經內分泌樣作用，給藥方便，至今仍是治療CHF的基本用藥，對于中度、重度CHF的治療是不可缺少的;但由于藥物造成鈣超載，缺乏正性松弛作用，不能糾正舒張功能障礙，長期使用療效差，且不能延長患者生存時間，所以使用受限。

　　1.治療CHF

　　凡是心臟收縮功能發(fā)生障礙，都可使用強心苷，但對不同病因的CHF治療效果有差異：

　?、侔橛蟹款澔蛐氖衣士斓腃HF療效最好;

　?、趯Ω哐獕盒孕呐K病以及慢性冠心病，尤其是心臟已擴大引起心功能不全或瓣膜病、先天性心臟病所致低排血量的CHF療效良好;

　?、圬氀⒓卓?、Vit B1缺乏癥所致CHF，因能量產生障礙，療效較差;

　?、芊卧孕呐K病、心肌炎、或風濕活動期的 CHF 療效差。因為缺氧的心肌，除能量代謝障礙外，還可因兒茶酚胺釋放增加，提高浦氏纖維的興奮性;

　?、菪募⊥鈾C械因素所致CHF，療效差，甚至無效或有害，如縮窄性心包炎、重度二尖瓣狹窄。

　　2.治療某些心律失常

　?、俜款?(>350次/分鐘)：主要危害在于心房過多沖動下傳到心室，引起心室頻率過快，心室充盈不足，不能有效地泵出血液，導致循環(huán)障礙。強心苷并不停止或取消房顫，而是抑制房室傳導，使較多的沖動不能通過房室結下達到心室，隱匿在房室結中，緩解心功能不全的癥狀。

　?、诜繐?(250次/分鐘)：與房顫比，源于心房的沖動較房顫少，但沖動較強，容易傳入心室，引起心率過快而且不易控制。強心苷可縮短心房肌的有效不應期，使房撲轉為房顫，然后再通過負性傳導作用，減慢心室率。部分患者可以恢復竇性心率。

　?、坳嚢l(fā)性室上性心動過速：強心苷可興奮迷走神經活性，降低心房肌的自律性，終止陣發(fā)性室上性心動過速的發(fā)作。注意二點：①不能用于室性心動過速，②強心苷中毒時也會出現(xiàn)陣發(fā)性室上性心動過速，應先予以鑒別。

　　[不良反應]

　　強心苷治療 CHF 安全范圍小。對藥物的敏感性個體差異大，中毒癥狀與CHF 癥狀不易

　　鑒別，因此毒性反應發(fā)生率高，約有20%用藥者會發(fā)生不同程度的毒性反應。

　　強心苷的毒性反應與藥物抑制Na+ + + +-K-ATP 酶的程度有關，當 Na-K-ATP 酶的活性抑制>30%，即可出現(xiàn)毒性反應;當達到或超過60-80%，則產生明顯的毒性反應。主要是心肌細胞內鈣超載和心肌細胞低鉀造成。

　　1.胃腸道反應：最常見早期中毒反應，是由于藥物興奮了延髓催吐化學感受區(qū)引起。劇烈嘔吐應減量或停藥;

　　2.中樞神經系統(tǒng)反應：除一般的中樞神經系統(tǒng)反應外，如出現(xiàn)視覺異常：黃視、綠視、視物模糊等即為中毒先兆，需停藥;

　　3.心臟反應：是強心苷最危險的毒性反應，主要表現(xiàn)為各種類型的心律失常，均需停藥。

　?、倏焖傩托穆墒С?/p>

　?、诜渴覀鲗ё铚?/p>

　?、鄹]性心動過緩

　　[禁忌癥]

　?、兕A激綜合征合并室上性心動過速;

　?、谑倚孕膭舆^速;

　?、鄯屎裥怨Ｗ栊托募〔?

　?、芊渴覀鲗ё铚?

　?、輪渭兌獍戟M窄、竇性心律時發(fā)生的肺淤血癥狀;

　?、薏B(tài)竇房結綜合征;

　?、邉用}瘤;

　?、鄧乐氐男募∷ソ咝訡HF。

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　　強心苷中毒的處理

　　①停藥：出現(xiàn)中毒先兆，及時停藥，監(jiān)測強心苷血藥濃度有助于及早發(fā)現(xiàn)。一般地高辛血藥濃度3ng/ml,洋地黃在45ng/ml即可診斷為中毒。

　?、谘a鉀：洋地黃中毒常伴有低鉀，但血清鉀正常并不代表細胞內不缺鉀，所以藥物中毒時，低鉀與血清鉀正常者都應補鉀但不可過量 (發(fā)生傳導阻滯不能補鉀，因鉀離子能抑制傳導)。

　?、垩a鎂：鎂是ATP酶的激動劑，缺鎂時鉀不能進入細胞內，故頑固性低鉀經補鉀治療仍無效時，常表明患者缺鎂，補鎂后中毒癥狀很快消失。補鎂還有助于糾正心力衰竭，增進食欲。因此有人認為洋地黃中毒時，不論血鉀水平如何，也不論心律失常性質如何，只要不是高血鎂癥，均可補鎂。但腎功能不全、神志不請和呼吸中樞抑制的患者補鎂應慎重，以防加重昏迷及誘發(fā)呼吸停止。

　　消膽胺 (降脂樹脂1)：在腸道內洛合洋地黃，打斷藥物的肝腸循環(huán)，減少洋地黃吸收和血液濃度。

　　苯妥英鈉：與強心苷競爭Na+ + + +-K -ATP酶，恢復Na -K -ATP酶活性。是治療洋地黃中毒引起的各種早搏和快速性心律失常最安全、最有效的藥物，尤其對治療室速療效好。

　　利多卡因：適用于室性心律失常

　　特異性地高辛抗體Fab片段：用于治療嚴重的地高辛中毒，它可使心肌的地高辛迅速轉移到抗體上，形成沒有活性的地高辛-抗體片段復合物，解毒作用迅速可靠，但可導致心力衰竭惡化。

　　電復律：洋地黃中毒引起的快速心律失常一般不采用電復律，因為常引起致命性室顫，只有在各種治療措施均無效時，作為最后的手段。

　　阿托品：M-R阻斷藥治療藥物中毒時的緩慢型心律失常和房室傳導阻滯，一般不選用異丙腎上腺素，以防引起或加重室性異位搏動。

　　起搏器：洋地黃中毒引起嚴重竇性心動過緩 (心室率〈40次/分〉，伴有明顯的腦缺血癥狀或發(fā)生暈厥等癥狀、藥物治療無效時，可考慮安裝人工起搏器。

　　[藥物相互作用]《實用內科藥物治療學》

　　①與抗心律失常藥合用

　?、谂c排鉀利尿藥合用

　　③與促進胃腸運動藥合用

　?、芘c抑制胃腸運動藥合用

　?、菖c抗心肌缺血藥合用

　?、夼c抗高血壓藥合用

　?、吲c血管活性藥物合用

　　⑧與洋地黃類強心苷類藥物自身的相互作用

　?、崤c其它藥物合用

　　[給藥方法]

　　體存量：患者體內洋地黃的蓄積量

　　化量、飽和量、全效量：達到最大或最好療效時洋地黃體存量

　　有效治療量、負荷量：發(fā)揮較好療效時最小的洋地黃量，相當于洋地黃飽和量的1/2-1/3。

　　1.速給法 適用于病情緊急，2周內沒有用過強心苷類藥物的患者，在24h內達到負荷量;

　　2.緩給法 適用于輕、中度和慢性患者，在2-3d達到負荷量，

　　3.每日維持療法 每日服用維持量洋地黃，經過5-7個半衰期，即可達到藥物的有效治療濃度

　　4.補充維持量 根據(jù)病因、病情和治療反應決定每日維持量及療程

　　洋地黃毒苷 地高辛 毛花苷 G 毒毛花苷K

　　負荷量mg 0.7 1.5 0.8 0.25-0.5

　　維持量mg 0.05-0.1 0.125-0.5

　　(二)利尿藥

　　利尿藥治療CHF的目的是通過減少水鈉潴留，減少心臟前負荷，消除或緩解靜脈充血和外周水腫。降低靜脈壓有兩個有利作用：減少水腫及其癥狀;減小心臟體積，提高泵血效率。故利尿藥與強心苷均為治療CHF一線藥。+ + 2+ 2+

　　CHF時，血管壁內Na 含量增加，可通過Na -Ca 交換，增加血管平滑肌內Ca 的水平，+ 2+

　　促進血管收縮，并增加血管壁對升壓物質的反應性。利尿藥促進Na 排出，減少血管內 Ca

　　的含量，使血管壁張力下降，外周阻力下降，因此可以降低心臟的后負荷，改善心功能，減輕CHF的癥狀。

　　對CHF有水腫或有明顯充血、淤血患者效果好，無上述癥狀者，應用利尿藥并無意義，反而會因激活神經內分泌功能，興奮RAAS，增加血漿NA水平，產生不利影響。

　?、佥p度CHF，中效能利尿藥：噻嗪類;

　?、趪乐谻HF，高效能利尿藥：呋塞米;

　　③CHF伴高醛固酮血癥，低效能利尿藥 (保鉀利尿藥)：螺內酯。

　　久用利尿藥的不良反應包括：低血鉀、低鎂、低鈉，還可以導致糖代謝紊亂，高血脂癥，激活RAAS系統(tǒng)，后者是CHF發(fā)病中的惡化因素。

　　注：醛固酮是導致左室肥厚和CHF的重要病理生理機制之一。心肌細胞、成纖維細胞、血管平滑肌細胞中存在大量醛固酮受體，①參與心肌重構過程，引起心肌纖維化;②引起水鈉潴留;③減少血鎂、血鉀，誘發(fā)心律失常和猝死;④減少心肌細胞攝取兒茶酚胺，加強NA致心律失常作用等。醛固酮與受體結合后的這些作用都能促進心臟功能障礙和CHF惡化。螺內酯通過阻斷醛固酮受體，拮抗醛固酮的上述作用，所以些教科書將螺內酯單獨歸為醛固酮拮抗藥，在多項臨床實驗研究中發(fā)現(xiàn)，螺內酯可以使CHF患者死亡率下降30%。

　　(三)血管擴張藥

　　[藥理作用及應用]

　　血管擴張藥通過各自不同的作用機制，阻斷 CHF 時神經內分泌反應引起的惡性循環(huán)，擴張小靜脈或小動脈產生療效：

　　1.擴張小動脈，使外周血管阻力即心臟后負荷降低而增加心輸出量。適用于心輸出量明顯減少而外周阻力升高的患者。這類藥物包括：肼屈嗪 (抗高血壓藥)和鈣通道阻滯藥：氨氯地平等。

　　2.擴張小靜脈，使回心血量減少，降低左室舒張末壓而減輕心臟前負荷。適用于肺靜脈壓明顯升高，肺部淤血癥狀明顯的患者。這類藥物包括：硝酸酯類藥物 (抗心絞痛藥。)

　　3.均衡性擴張血管，可以改善上訴兩種癥狀。適用于心輸出量低而肺靜脈壓高，有肺部淤的患者。這類藥物包括：哌唑嗪 (α1受體阻斷藥)和硝普鈉 (抗高血壓藥)。

　　4.改善左室舒張期順應性。CHF時，左室舒張末壓的增高大于左室舒張末容積的增高，表明左室舒張末期順應性降低。血管擴張藥可以降低左室舒張末壓，使心肌的收縮與舒張更趨于一致。血管擴張藥不僅能改善 CHF 的癥狀，還能降低病死率，提高患者生活質量，但藥物尚不能替代強心苷的正性肌力作用。故藥物的選擇應用應根據(jù)病因、病情而定。

　　現(xiàn)在認為，血管緊張素 Ⅰ轉化酶抑制藥(ACEI)以及AT1受體阻斷藥，不應歸類為血管擴張藥。

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　　[注意事項]

　　(四)血管緊張素Ⅰ轉化酶(ACE)抑制藥及相關受體阻斷藥

　　1.血管緊張素轉化酶 (ACE)抑制藥

　　[作用機制]

　　1)抑制ACE，明顯減少血液循環(huán)和局部組織中的AngⅡ量，減輕AngⅡ在CHF時的不利作用;

　　2)增加緩激肽含量 (現(xiàn)已證明ACE 與激肽酶Ⅱ是同一種物質)，通過刺激 NO、cGMP、血管活性前列腺素PGI2的產生，發(fā)揮擴張血管、拮抗AngⅡ、抑制血管和心肌生長的作用;

　　3)抑制心肌重構，AngⅡ作用于AT 受體后，引起細胞增殖和心肌重構。ACEI減少AngⅡ生成，阻止AngⅡ、NA、醛固酮的促生長作用，并增強緩激肽抑制心肌重構的作用。

　　2. AngⅡ受體 (AT)阻斷藥

　　血管緊張素受體AT 有四種亞型，在人類心肌中AngⅡ受體有兩種亞型：AT和 AT ，AT主要分布在心血管、腎、肺、神經系統(tǒng)，AT主要分布在腎上腺髓質、腦組織。AngⅡ的心血管作用主要由AT 介導，AT 的生理作用尚未完全清楚。

　　氯沙坦 (losartan)、依白沙坦 (irbesartan)是AT的非肽類阻斷藥，

　　[藥理作用]

　　1)拮抗AngⅡ對心血管系統(tǒng)的生物學作用，逆轉心肌肥厚、左室重構及心肌纖維化。

　　2)藥物對腎臟有一定的保護作用，可拮抗 AngⅡ所致腎小球、近端腎小管肥大;腎小球增殖及腎小球硬化、入球出球小動脈痙攣，改善腎血液動力學。臨床除用于治療高血壓，還適用于治療由腎素活性提高，AngⅡ增多所致CHF。

　　(五)β受體阻斷藥

　　20世紀70年代前，認為 β受體阻斷藥的負性肌力、負性頻率作用，禁用于治療CHF。直到20世紀70年代中期，大規(guī)模的臨床實驗證明長期應用 β 受體阻斷藥能給大多數(shù)CHF患者帶來益處，降低死亡率，開創(chuàng)了拮抗交感神經系統(tǒng)活性治療CHF的新途徑。目前是臨床上一類治療CHF的常規(guī)用藥。

　　常用藥物為非選擇性 β 受體阻斷藥，如卡維地洛 (carvedilol)，可以阻斷 β、β和α 受體。該藥是FDA批準用于延長心衰進展、降低發(fā)病與死亡率綜合的唯一 β受體阻斷藥。卡維地洛小劑 (6.25mg)表現(xiàn)出對β受體選擇性，大劑量 (25mg`)兼能阻斷β β、1 1 2α受體，表現(xiàn)出較全面的抗腎上腺素能作用。

　　[藥理作用與機制]

　　1.抗交感神經作用：拮抗CHF時過高的交感神經活性、減慢心率、抗心律失常;抑制外周血管收縮;抑制RAAS 系統(tǒng)激活;抑制CHF 時高濃度的 NA 對心肌的直接毒性作用，抑制由于NA過多導致的鈣超載、細胞能量消耗、線粒體損傷，從而避免心肌壞死;

　　2.上調 β受體作用;CHF時β受體下調，導致 β受體對正性肌力藥物反應性減弱;

　　3.由于藥物是非選擇性阻 β受體阻斷藥，還可以阻斷突觸前膜 β受體，抑制NA釋放;

　　4.阻斷 α受體 (CHF時α受體上調)，擴張血管，抑制心肌重構;

　　5.抗氧化、抗炎作用。

　　[臨床應用]

　　適用于各種原因導致的 CHF，但療效最好的是擴張性心肌病或缺血性心肌病導致的 CHF患者。

　　[不良反應]

　　1.血壓降低;

　　2.心動過緩和心臟傳導阻滯。

　　[注意事項]

　　有以下情況者應忌用或慎用 β受體阻斷藥：

　　1.急性CHF;因為在急性CHF時，交感神經興奮是維持心輸出量和組織灌注的主要代償機制。

　　2.伴有哮喘、低血壓、心動過緩 (心率<60次/min=、Ⅱ度以上房室傳導阻滯患者;

　　3.紐約心臟病協(xié)會 (NYHA)心功能分級為Ⅲ級的不穩(wěn)定CHF和Ⅳ級患者;

　　4.長期用藥后不能突然停藥，以免出現(xiàn)停藥反應。

　　(六)其他抗CHF藥

　　1.磷酸二酯酶Ⅲ抑制藥 (phosphodiesterase-Ⅲ inhibitor, PDE-Ⅲ 抑制劑)磷酸二酯酶 (PDE)有7種亞型，廣泛分布在心肌、平滑肌、血小板及肺組織中。心肌細胞和血管平滑肌細胞內主要是PDEⅢ，是降解細胞內cAMP主要的亞型。

　　[作用機制]

　?、僖种屏姿岫ッ涪蟮幕钚?，增加心肌細胞中 cAMP 含量，激活局部分布的蛋白激酶A(PKA)，使受磷蛋白磷酸化，解除了受磷蛋白對肌漿網的的抑制作用。這樣肌漿網即可以從細胞漿中攝取Ca2+ 2+，引起心臟舒張，又可釋放Ca 引起心臟收縮。

　?、谝种屏姿岫ッ涪蟮幕钚?，增加血管平滑肌細胞中cAMP 含量，引起血管舒張，特別對靜脈容量與肺血管床擴張較明顯。(血管平滑肌中 cAMP、cGMP升高均舒張血管)。

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