2017年執(zhí)業(yè)藥師考試藥物分析復(fù)習(xí)要點第十三章雜環(huán)類藥物的分析

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　　第十三章 雜環(huán)類藥物的分析

　　掌握異煙肼、尼可剎米的鑒別、雜質(zhì)檢查和含量測定方法。 掌握鹽酸氯丙嗪、奮乃靜的鑒別、雜質(zhì)檢查和含量測定方法。 掌握地西泮、氯氮卓及其制劑的鑒別、雜質(zhì)檢查和含量測定方法。

　　本章討論化學(xué)合成的雜環(huán)類藥物，選擇應(yīng)用比較廣泛的三類雜環(huán)藥物中的幾個典型藥物予以重點介紹：即吡啶類中的尼可剎米、異煙肼;吩噻嗪類中的氯丙嗪、奮乃靜;苯駢二氮雜卓類中的地西泮和氯氮卓。

　　第一節(jié)　異煙肼的分析

　　一、結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

　　本類藥物母核吡啶環(huán)上的氮原子為堿性氮原子，吡啶環(huán)γ位上被酰肼取代，酰肼基具有較強的還原性，并可與某些含羰基的試劑發(fā)生縮合反應(yīng)。

　　二、鑒別試驗

　　1.制備衍生物測定熔點

　　酰肼基與芳醛縮合形成腙，析出結(jié)晶，可測定其熔點。最常用的芳醛為香草醛。

　　2.銀鏡反應(yīng) 取異煙肼約10mg，置試管中，加水2ml溶解后，加氨制硝酸銀試液1ml，即發(fā)生氣泡與黑色渾濁，并在試管壁上生成銀鏡。

　　3.紅外光譜

　　三、異煙肼中游離肼的檢查

　　異煙肼是一種不穩(wěn)定的藥物，其中的游離肼是由制備時原料引入，或在貯存過程中降解而產(chǎn)生。而肼又是一種誘變劑和致癌物質(zhì)，因此國內(nèi)外藥典多數(shù)規(guī)定了異煙肼原料藥及其制劑中游離肼的限量檢查。中國藥典對異煙肼原料和注射用異煙肼中游離肼的檢查均采用薄層色譜法。

　　檢查方法　取本品，加水制成每1ml中含50mg的溶液，作為供試品溶液。另取硫酸肼加水制成每1ml中含0.20mg(相當(dāng)于游離肼50μg)的溶液，作為對照溶液。吸取供試液10μl 與對照溶液2μl，分別點于同一硅膠薄層板(用羧甲基纖維素鈉溶液制備)上，以異丙醇-丙酮(3:2)為展開劑，展開后，晾干，噴以乙醇制對二甲氨基苯甲醛試液，15min后檢視，在供試品主斑點前方與硫酸肼斑點相應(yīng)的位置上，不得顯黃色斑點。

　　異煙肼斑點呈棕橙色的清晰斑點，Rf值約為0.21。游離肼斑點呈鮮黃色，Rf值約為0.3。本法檢出肼的靈敏度為0.1μg，檢出限量約為0.02%。

　　四、含量測定：異煙肼具有還原性，可用氧化還原滴定法測定含量。中國藥典采用溴酸鉀法，用甲基橙指示劑指示終點;同時采用本法測定異煙肼片和注射劑的含量。

　　測定方法　取本品約0.2g，精密稱定，置100ml量瓶中，加水使溶解并稀釋至刻度，搖勻;精密量取25ml，加水50ml、鹽酸20ml與甲基橙指示劑1滴，用溴酸鉀滴定液(0.01667mol/L)緩緩滴定(溫度保持在18～25℃)至粉紅色消失。

　　還可采用碘量法、溴量法、非水滴定法測定含量。

　　第二節(jié) 尼可剎米的分析

　　吡啶環(huán)上的氮原子具有堿性，吡啶環(huán)β位上被酰氨基取代，遇堿水解后，釋放出具有堿性的二乙胺。

　　一、鑒別

　　1.戊烯二醛反應(yīng) 當(dāng)溴化氰與吡啶環(huán)作用，使環(huán)上氮原子由3價轉(zhuǎn)變成5價，吡啶環(huán)水解，形成戊烯二醛后再與芳香第一胺縮合形成戊烯二醛的有色喜夫氏堿類。

　　本反應(yīng)適用于吡啶環(huán)α、α’位未取代，以及β或γ位為烷基或羧基的衍生物。異煙肼和尼可剎米均具有此反應(yīng)，而中國藥典只用于尼可剎米的鑒別。

　　2.水解反應(yīng)

　　尼可剎米+氫氧化鈉試液→加熱→二乙胺臭味，紅色石蕊試紙變藍

　　3.沉淀反應(yīng)

　　本類藥物具有吡啶環(huán)的結(jié)構(gòu)，可與重金屬鹽類形成沉淀。如尼可剎米可與硫酸銅及硫氰酸銨作用生成草綠色配位化合物沉淀。

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　　二、有關(guān)物質(zhì)檢查：有關(guān)物質(zhì)主要是合成中的副產(chǎn)物乙基煙酰胺。藥典采用薄層色譜，高低濃度對比法。

　　三、含量測定

　　1.非水溶液滴定法

　　吡啶環(huán)具有堿性，采用非水滴定法測定原料藥含量

　　2.紫外分光光度法

　　測定尼可剎米注射劑。注射劑溶劑對非水溶液滴定法有干擾，所以采用本法。

　　使用0.5%硫酸溶解樣品，使藥物呈解離狀態(tài)，易溶于水。以吸收系數(shù)法計算含量。

　　A為測定吸收度，292為百分吸收系數(shù)，D為稀釋倍數(shù)。

　　第三節(jié)　鹽酸氯丙嗪和奮乃靜的分析

　　一、基本結(jié)構(gòu)與化學(xué)性質(zhì)

　　吩噻嗪類藥物分子結(jié)構(gòu)中具有共同的硫氮雜蒽母核，10位上的取代基，為具有2-3個碳鏈的二甲或二乙胺基，或為含氮雜環(huán)如哌嗪的衍生物等。

　　1.具有紫外和紅外吸收光譜特征 本類藥物的紫外特征吸收，主要由母核三環(huán)的π系統(tǒng)所產(chǎn)生。一般具有三個峰值，即在204nm～209nm(205nm附近)、250nm～265nm(254nm附近)和300nm～325nm(300nm附近)。最強峰多在250nm～265nm(ε為2.5×104～3×104)。

　　2.易氧化呈色 吩噻嗪類藥物遇不同氧化劑例如硫酸、硝酸、三氯化鐵試液及過氧化氫等，其母核易被氧化成自由基型產(chǎn)物和非離子型產(chǎn)物(砜、亞砜、3-羥基吩噻嗪)等不同產(chǎn)物，隨著取代基的不同，而呈不同的顏色。

　　二、鑒別試驗

　　(一)　鹽酸氯丙嗪的鑒別

　　1.氧化反應(yīng)：吩噻嗪環(huán)可被不同氧化劑如硫酸、硝酸氧化而呈色。如加硝酸5滴顯紅色，漸變?yōu)辄S色。

　　2.紫外吸收光譜 ：利用本類藥物紫外吸收光譜中的λmax、λmin進行鑒別;以及同時利用最大吸收的吸收度或百分吸收系數(shù)進行鑒別。

　　氯丙嗪在254nm和306nm有最大吸收，在254nm吸收度約為0.46。

　　3.Cl-反應(yīng)

　　沉淀反應(yīng) 與硝酸銀生成白色沉淀，可溶于氨試液

　　氧化反應(yīng) 與二氧化錳硫酸反應(yīng)產(chǎn)生氯氣，使?jié)駶櫟矸鄣饣浽嚰堊兯{。

　　4.紅外光譜

　　(二)奮乃靜的鑒別 1.氧化反應(yīng)　被過氧化氫氧化呈深紅色 2紫外吸收光譜：奮乃靜在258nm8有最大吸收，吸收度約為0.65。

　　3.紅外光譜法

　　三、有關(guān)物質(zhì)檢查

　　(一)溶液澄清度和顏色：澄清度 控制游離氯丙嗪。 顏色 控制氧化產(chǎn)物的量

　　(二)有關(guān)物質(zhì)

　　控制合成的原料氯吩噻嗪和間氯苯胺等。采用薄層色譜法高低濃度對比法檢查。

　　取本品，加甲醇制成每1ml中含10mg的溶液，作為供試品溶液;精密量取適量，加甲醇制成每1ml中含0.1mg和0.05mg的溶液，作為對照溶液。吸取上述二種溶液各10μl，分別點于同一硅膠GF254薄層板上，以環(huán)己烷-丙酮-二乙胺(8:1:1)為展開劑，展開后，晾干，置紫外光燈下檢視，供試品溶液雜質(zhì)斑點與對照溶液的主斑點比較不得更深(1.0%)。

　　四、含量測定

　　(一)鹽酸氯丙嗪

　　1.原料藥 非水溶液滴定法

　　側(cè)鏈脂氨基具有堿性。由于為鹽酸鹽，滴定前加入一定量的醋酸汞試液，使生成難離解的氯化汞，在進行滴定

　　2.片劑 紫外分光光度法

　　在波長254nm測定吸收度，按吸收系數(shù)法測定標(biāo)示量百分含量。

　　3.注射劑 紫外分光光度法

　　為防止抗氧劑維生素C干擾，在306nm波長處測定。

　　(二)奮乃靜的含量測定

　　1.原料藥 非水滴定法

　　2.片劑 紫外分光光度法，對照品比較法計算含量

　　3.注射劑 萃取后非水滴定法

　　由于溶劑水對測定有干擾，所以加氫氧化鈉試液堿化后，用氯仿提取藥物，揮干氯仿，照原料藥方法測定。

　　第四節(jié) 地西泮和氯氮卓的分析

　　苯駢二氮雜卓類藥物為含氮雜原子、六元和七元環(huán)并合而成的有機化合物，本類藥物結(jié)構(gòu)中，二氮雜卓七元環(huán)上氮原子具有強的堿性，結(jié)構(gòu)中的環(huán)在強酸性溶液中可水解，形 成相應(yīng)的二苯甲酮衍生物，其水解產(chǎn)物所呈現(xiàn)的某些特性也可供鑒別或含量測定之用。

　　一、鑒別

　　(一) 地西泮

　　1.硫酸-熒光反應(yīng) 苯駢二氮雜卓類藥物溶于硫酸后，在紫外光(365nm)下，呈現(xiàn)不同顏色的熒光。地西泮為黃綠色。

　　2.氯元素反應(yīng) 本藥物為有機氯化合物，用氧瓶燃燒法破壞，生成氯化氫，以5%氫氧化鈉溶液吸收，加硝酸酸化，顯氯化物反應(yīng)。

　　3. 紫外和紅外吸收光譜

　　(二) 氯氮卓

　　1.水解后重氮化-偶合反應(yīng) 氯氮卓的鹽酸溶液，緩緩加熱煮沸，水解生成二苯甲酮衍生物，具有芳伯氨基。加亞硝酸鈉和堿性β-萘酚試液，生成橙紅沉淀。

　　2.沉淀反應(yīng) 加碘化鉍鉀產(chǎn)生橙色沉淀。

　　3.紫外光譜

　　二、有關(guān)物質(zhì)檢查

　　地西泮在生產(chǎn)工藝過程或貯藏期間出現(xiàn)分解，產(chǎn)生2-甲氨基-5-氯二苯酮雜質(zhì)。

　　藥典采用高低濃度對比法檢查地西泮原料藥和片劑中有關(guān)物質(zhì)。

　　地西泮注射劑采用HPLC法測定含量，所以在含量測定條件下，采用主成分自身對照法檢查分解產(chǎn)物。

　　三、含量測定

　　(一) 非水溶液滴定法 ：本法基于該類藥物結(jié)構(gòu)中，二氮雜卓七元雜環(huán)上氮原子的弱堿性，可用非水溶液滴定法測定其含量。由于該類藥物的堿性強弱和存在狀態(tài)不同，測定時所采用的溶劑、指示劑及指示終點的方法也不盡相同。

　　(二) 紫外分光光度法 ：藥物的片劑或片劑均勻度與溶出度的測定均采用此法。

　　(三) 高效液相色譜法

　　我國藥典：地西泮注射液。地西泮注射液曾用萃取后分光光度法測定含量，因苯甲酸、苯甲酸鈉等附加劑有干擾，故新版藥典改用HPLC法。此法操作簡便、可消除干擾。

　　色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;甲醇-水(70：30)為流動相;檢測波長為254nm。理論板數(shù)按地西泮峰計算應(yīng)不低于1500，地西泮峰和內(nèi)標(biāo)物質(zhì)峰的分離度應(yīng)大于1.5。

　　本法為反相HPLC法，以萘為內(nèi)標(biāo)，用內(nèi)標(biāo)法加校正因子測定含量。

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