2021年中級(jí)主管藥師考試備考考點(diǎn)(滅菌制劑與無(wú)菌制劑)

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滅菌制劑與無(wú)菌制劑

一、滅菌與無(wú)菌制劑常用的技術(shù)

(一)幾個(gè)基本概念：

1.滅菌：殺滅或除去活的微生物(繁殖體+芽胞)

2.消毒：殺滅或除去病原微生物

3.防腐(抑菌)：抑制微生物的生長(zhǎng)與繁殖

4.無(wú)菌：物體、介質(zhì)、環(huán)境不存在任何活的微生物

5.滅菌制劑：殺滅或除去所有活的微生物繁殖體和芽胞的一類(lèi)藥物制劑

6.無(wú)菌制劑：采用無(wú)菌技術(shù)制備的不含任何活的微生物繁殖體和芽胞的一類(lèi)藥物制劑

(二)物理滅菌技術(shù)

1.干熱滅菌法

直接灼燒(金屬、玻璃及瓷器-安瓿180℃ 1.5h)

干熱空氣滅菌法(油性軟膏基質(zhì)、注射用油)

2.濕熱滅菌法——飽和蒸汽/沸水/流通蒸汽

包括4類(lèi)：熱壓、流通蒸汽、煮沸、低溫間歇

影響因素：微生物的種類(lèi)與數(shù)量、蒸汽性質(zhì)、藥品性質(zhì)、滅菌時(shí)間、其他(介質(zhì)pH)

濕熱滅菌法

1)熱壓滅菌法——最可靠的滅菌方法

特點(diǎn)：高壓飽和水蒸汽加熱殺滅微生物

適用：耐高溫、耐高壓蒸汽的藥物制劑、玻璃/金屬容器、瓷器、橡膠塞、濾膜過(guò)濾器

熱壓滅菌條件：

115℃×30min

121℃×20min

126℃×15min

F0值(熱壓滅菌可靠性參數(shù)，min)≥8…12

使用熱壓滅菌柜注意事項(xiàng)：

①必須使用飽和蒸汽;

②必須排盡滅菌柜內(nèi)空氣;

③滅菌時(shí)間以全部藥液溫度達(dá)到所要求溫度時(shí)開(kāi)始計(jì)時(shí);

④滅菌完畢先停止加熱，逐漸減壓至壓力表指針為“0”后，放出柜內(nèi)蒸汽，使柜內(nèi)壓力與大氣壓相等，稍稍打開(kāi)滅菌柜，10～15min后全部打開(kāi)。以免柜內(nèi)外壓力差和溫度差太大，造成被滅菌物沖出或玻璃瓶炸裂，確保安全生產(chǎn)。

2)流通蒸汽滅菌法——100℃流通蒸汽，30～60min

適用：消毒、不耐高熱制劑滅菌

3)煮沸滅菌法——沸水，30～60min

適用：注射器、注射針消毒

4)低溫間歇滅菌法

將待滅菌物置60～80℃的水或流通蒸汽中加熱60min殺滅繁殖體→放置24h芽胞發(fā)育成繁殖體→再次加熱滅菌、放置→反復(fù)多次直至殺滅所有芽胞

適用：不耐高溫、熱敏感物料/制劑滅菌

3.過(guò)濾除菌法——無(wú)菌條件下進(jìn)行操作

適用：氣體、熱敏藥液/原料

常用濾器(孔徑小于芽胞體積)

微孔濾膜濾器：0.22μm/0.3μm

垂熔玻璃濾器：G6

4.射線滅菌法

①輻射滅菌法：60Co、137Cs-γ射線

適用：熱敏——維生素、抗生素、激素、生物制品、中藥材和中藥制劑、醫(yī)療器械、藥用包裝材料及藥用高分子材料

②微波滅菌法——液態(tài)、固體物料(兼干燥)

③紫外線滅菌法——最強(qiáng)254nm

適用：物體表面、無(wú)菌室空氣、蒸餾水

不適于：藥液、固體物料深部

(三)化學(xué)滅菌法

①氣體滅菌：氣態(tài)殺菌劑(環(huán)氧乙烷、甲醛)

適用：環(huán)境消毒、不耐加熱的醫(yī)用器具/設(shè)備/設(shè)施消毒、粉末注射劑滅菌

②液體滅菌法

適用：皮膚/無(wú)菌器具/設(shè)備消毒

殺菌劑：75%乙醇、1%聚維酮碘溶液、0.1%-0.2%苯扎溴銨(新潔爾滅)溶液、酚或煤酚皂溶液

(四)無(wú)菌操作法

1.特點(diǎn)：整個(gè)過(guò)程控制在無(wú)菌條件下進(jìn)行，產(chǎn)品一般不再滅菌，特殊可再滅菌(青霉素G耐熱)

2.適用：不耐熱藥物的注射劑、眼用制劑、皮試液、海綿劑和創(chuàng)傷制劑

3.場(chǎng)所：無(wú)菌操作室(甲醛溶液加熱熏蒸法、紫外線滅菌、液體滅菌法)、層流潔凈工作臺(tái)、無(wú)菌操作柜

4.注意：所用一切物品、器具及環(huán)境均需滅菌;操作人員先洗澡并更換滅菌衣鞋，不得外露頭發(fā)內(nèi)衣，以免污染。

(五)空氣凈化技術(shù)

1.空氣調(diào)節(jié)措施——創(chuàng)造潔凈空氣

工業(yè)凈化(除塵)、生物凈化(除塵、除微生物)

2.潔凈室空氣凈化標(biāo)準(zhǔn)：2010版GMPA、B、C、D級(jí)

3.無(wú)菌檢查法：直接接種法、薄膜過(guò)濾法(優(yōu)先)

4.空氣凈化技術(shù)：空氣過(guò)濾法

二、注射劑(小容量注射劑)

(1)注射劑的分類(lèi)和給藥途徑

(2)注射劑的特點(diǎn)和一般質(zhì)量要求

(3)注射劑的處方組分

(4)注射劑的工藝流程

(5)注射用水的制備

(6)熱原

(7)注射劑的制備與質(zhì)量檢查

(8)典型注射劑處方與制備工藝分析

(一)注射劑的分類(lèi)和給藥途徑

1.分類(lèi)：

①溶液型：水、油

Vc、安乃近、二巰丙醇

②混懸型

醋酸可的松、魚(yú)精蛋白胰島素、喜樹(shù)堿

③乳劑型

靜脈營(yíng)養(yǎng)脂肪乳

④注射用無(wú)菌粉末(粉針)

青霉素、阿奇霉素、蛋白酶類(lèi)

2.注射劑的給藥途徑

①皮內(nèi)(表皮-真皮)：<0.2ml，皮試、疾病診斷

②皮下(真皮-肌肉)：1～2ml，水溶液

③肌內(nèi)：1～5ml;油溶液/混懸液延效、乳劑延效+靶向

④靜脈：靜推、靜滴，多為水液，油溶液、混懸液、乳濁液不宜靜注以免毛細(xì)血管栓塞

⑤脊椎腔：≤10ml，與脊椎液等滲，pH5～8

⑥動(dòng)脈：診斷用動(dòng)脈造影劑、肝動(dòng)脈栓塞劑

⑦其他：心內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、滑膜腔內(nèi)、穴位、鞘內(nèi)

(二)注射劑的特點(diǎn)和一般質(zhì)量要求

1.特點(diǎn)

優(yōu)點(diǎn)：

藥效迅速、作用可靠;可用于不宜口服給藥的患者;可用于不宜口服的藥物;發(fā)揮局部定位作用。

缺點(diǎn)：

使用不便、注射疼痛;安全性不及口服制劑;制造過(guò)程復(fù)雜，生產(chǎn)成本高(氣霧劑)，價(jià)格較高。

2.注射劑的一般質(zhì)量要求

①無(wú)菌

②無(wú)熱原

③澄明度(可見(jiàn)異物)：不得有肉眼可見(jiàn)的渾濁或異物

④安全性：不能引起對(duì)組織的刺激性或發(fā)生毒性反應(yīng)，特別是一些非水溶劑及一些附加劑

⑤滲透壓：血漿等滲或稍高，靜滴等張

⑥pH：4～9(血液7.4)

⑦穩(wěn)定性

⑧降壓物質(zhì)：復(fù)方氨基酸注射液

(三)注射劑處方組成

注射用原料

注射用溶劑(水、油、非水)

注射用附加劑

1.注射用水

質(zhì)量要求：無(wú)色、無(wú)味、無(wú)臭、澄明

pH5-7.細(xì)菌內(nèi)毒素<0.25EU/ml

2.注射用油(2015版藥典)

植物油(大豆油、芝麻油、茶油)、苯甲酸芐酯、油酸乙酯

3.其他注射用非水溶劑

符合注射用規(guī)格，不能用化學(xué)試劑代替!

4.注射劑的附加劑(作用、種類(lèi)、常用品種)

增加主藥溶解度增溶劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑聚山梨酯、聚維酮、聚乙二醇-40、蓖麻油、卵磷脂、 Pluronic F-68

防止主藥氧化抗氧劑亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉

亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉

惰性氣體N2、CO2

螯合劑乙二胺四乙酸(EDTA)、EDTA·2Na

抑制微生物生長(zhǎng)抑菌劑甲酚、苯酚、三氯叔丁醇、硫柳汞

調(diào)節(jié)pH(4-9)緩沖劑醋酸(鈉)、枸櫞酸(鈉)、酒石酸(鈉)、乳酸、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉

調(diào)節(jié)滲透壓滲透壓調(diào)節(jié)劑NaCl、葡萄糖、甘油

減輕疼痛局麻劑利多卡因、鹽酸普魯卡因、苯甲醇、三氯叔丁醇

5.注射劑的等滲與等張調(diào)節(jié)

等滲溶液：與血漿滲透壓相等的溶液

等張溶液：滲透壓與紅細(xì)胞膜張力相等的溶液

注入機(jī)體內(nèi)的液體一般要求等滲，否則易產(chǎn)生刺激性或溶血等。

0.9%氯化鈉溶液：等滲溶液+等張溶液

滲透壓的調(diào)節(jié)：冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法、氯化鈉等滲當(dāng)量法

滲透壓的調(diào)節(jié)

①冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法

W：配成100ml等滲溶液所需加入等滲調(diào)節(jié)劑的量，g/ml;

a：未經(jīng)調(diào)整的藥物溶液引起的冰點(diǎn)下降度

b：1%(g/ml)等滲調(diào)節(jié)劑溶液所引起的冰點(diǎn)下降度

1%氯化鈉：冰點(diǎn)降低為0.58℃，必須牢記!

(四)注射劑的工藝流程

總流程：制水、安瓿前處理、配料、成品

(五)注射用水的制備

1.原水處理

離子交換法、電滲析法、反滲透法

2.蒸餾法——藥典法

3.收集：無(wú)菌濾過(guò)裝置密閉系統(tǒng)

4.貯存：80℃以上保溫

70℃以上保溫循環(huán)

4℃以下無(wú)菌狀態(tài)存放

規(guī)定時(shí)間內(nèi)使用：12h

(六)熱原

微生物產(chǎn)生的內(nèi)毒素

存在于細(xì)菌的細(xì)胞膜和固體膜之間

內(nèi)毒素=熱原=脂多糖

1.熱原的性質(zhì)

①耐熱性：180℃ 3～4h，200℃ 60min，250℃ 30～45min

②過(guò)濾性：1～5nm

③水溶性

④被吸附性

⑤不揮發(fā)性：蒸餾水器上附有隔沫裝置

⑥其他：不耐強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、強(qiáng)氧化劑、超聲波、某些表面活性劑(如去氧膽酸鈉)使之失活

2.熱原的污染途徑

①?gòu)淖⑸溆盟袔?mdash;—主要來(lái)源

②從原輔料中帶入：生物制藥，如右旋糖酐、抗生素

③從容器、用具、管道和設(shè)備帶入

④從制備過(guò)程與生產(chǎn)環(huán)境中帶入

⑤從輸液器具帶入

3.熱原的去除方法

①容器或用具

◆高溫法

針頭、針筒、玻璃

250℃，30min

酸堿法

重鉻酸鉀硫酸清洗液

稀NaOH

②藥液或溶劑

吸附法：活性炭

離子交換法

凝膠過(guò)濾法

反滲透法：三醋酸纖維膜

超濾法：3-15nm超濾膜

其他：多次濕熱滅菌、微波

QIAN 熱原性質(zhì)及去除方法

熱原的基本性質(zhì) 去除熱原的方法

耐熱性 高溫法 18034 2001 25030

水溶性、濾過(guò)性 凝膠濾過(guò)法、超濾法、反滲透法

被吸附性 吸附法、離子交換法

不揮發(fā)性 蒸餾水器上附有隔沫裝置

酸堿氧化破壞 酸堿法：重鉻酸鉀硫酸清洗液、稀NaOH

(七)注射劑的制備與質(zhì)量檢查

總流程：制水、安瓿前處理、配料、成品

新版GMP：A、B、C、D

1.注射容器的處理

安瓿

中性玻璃：中性藥液、弱酸性藥液-glc

含鋇玻璃：耐堿-磺胺嘧啶鈉注射液(pH10～10.5)

含鋯玻璃：酸堿性強(qiáng)、鈉鹽

式樣：有頸安瓿、粉末安瓿、曲頸易折安瓿

規(guī)格：1.2.5.10、20ml

2.配制與過(guò)濾

配制：稀配法(原料質(zhì)量好一次配成)、濃配法

過(guò)濾：垂熔玻璃濾器:G2、3常壓，G3、4減壓/加壓，G5、G6、6無(wú)菌;微孔濾膜濾器

3.滅菌與檢漏

流通蒸汽滅菌：1～5ml安瓿100℃、30min

10～20ml安瓿100℃、45min

要求按滅菌效果F0大于8進(jìn)行驗(yàn)證。

4.注射劑的質(zhì)量檢查

細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原檢查

家兔法：藥典法

鱟試驗(yàn)法

(八)典型注射劑處方與制備工藝分析

1.維生素C注射液(抗壞血酸)

【處方】

維生素C　　　(主藥)　　　　 104g

依地酸二鈉　　(絡(luò)合劑)　　　0.05g

碳酸氫鈉　　　(pH調(diào)節(jié)劑)　　49.0g

亞硫酸氫鈉　　(抗氧劑)　　　2.0g

注射用水　　　 加至　　　　　1000ml

維生素C注射液(抗壞血酸)制備工藝：

在配制容器中，加處方量80%的注射用水，通CO2至飽和，加VC溶解后，分次緩緩加入碳酸氫鈉，攪拌使完全溶解，加入預(yù)先配制好的依地酸二鈉和亞硫酸氫鈉溶液，攪拌均勻，調(diào)節(jié)藥液pH6.0～6.2，添加二氧化碳飽和的注射用水至足量，用垂熔玻璃漏斗與膜濾器過(guò)濾，溶液中通二氧化碳，并在二氧化碳?xì)饬飨鹿喾?，最后?00℃流通蒸汽15分鐘滅菌。

【處方及工藝分析】

1.Vc：烯二醇結(jié)構(gòu)，顯強(qiáng)酸性→pH調(diào)節(jié)劑(碳酸氫鈉/碳酸鈉)→避免疼痛，增強(qiáng)穩(wěn)定性

2.易氧化水解→抗氧劑(亞硫酸氫鈉)、金屬離子絡(luò)合劑(EDTA-2Na)、pH調(diào)節(jié)劑、充惰性氣體(溶液中通CO2)

3.穩(wěn)定性與溫度有關(guān)：100℃流通蒸汽滅菌15min

三、輸液

(大容量注射劑：滴注>100ml)

(1)輸液的分類(lèi)與質(zhì)量要求

(2)輸液的制備與質(zhì)量檢查

(3)輸液主要存在的問(wèn)題及解決方法

(4)典型輸液處方與制備工藝分析

(一)輸液的分類(lèi)與質(zhì)量要求

1.輸液的分類(lèi)及臨床用途

①電解質(zhì)輸液：補(bǔ)充體內(nèi)水分、電解質(zhì)，糾正體內(nèi)酸堿平衡等，氯化鈉/復(fù)方氯化鈉/乳酸鈉

②營(yíng)養(yǎng)輸液：不能口服吸收營(yíng)養(yǎng)，糖/氨基酸/脂肪乳

③膠體輸液：調(diào)節(jié)體內(nèi)滲透壓，右旋糖酐/淀粉衍生物/明膠/PVP

④含藥輸液

2.輸液的質(zhì)量要求及質(zhì)量檢查——對(duì)比注射劑

√無(wú)菌、無(wú)熱原、澄明度(可見(jiàn)異物)——要求更加嚴(yán)格

√安全性、滲透壓、pH、穩(wěn)定性、降壓物質(zhì)

√不得添加抑菌劑

(二)輸液的制備工藝流程

原料與輔料→稱(chēng)量→濾過(guò)→灌裝→加膜→壓膠塞→蓋鋁蓋→扎鋁蓋→滅菌→質(zhì)量檢查→貼標(biāo)簽→包裝→成品

(三)輸液主要存在的問(wèn)題及解決方法

3大問(wèn)題——染菌、熱原、可見(jiàn)性異物與微粒問(wèn)題

注射液中常出現(xiàn)的微粒——碳黑、碳酸鈣、氧化鋅、纖維素、紙屑、黏土、玻璃屑、細(xì)菌和結(jié)晶

解決方法：嚴(yán)格控制原輔料，減少污染、嚴(yán)格滅菌、嚴(yán)密包裝，合理安排工序，加強(qiáng)管理，輸液器中安置終端過(guò)濾器

(四)典型輸液處方及制備工藝分析

1.葡萄糖輸液

處方

注射用葡萄糖　　50g　　 100g　　250g　　500g

鹽酸　　　　　 適量　　 適量　　適量　　適量

注射用水　　　 加至　　　　　　1000ml

濃度不同，作用不同。

熱壓滅菌

葡萄糖輸液處方及工藝分析：

澄明度不合格的質(zhì)量問(wèn)題：

原料不純或過(guò)濾操作不當(dāng)→濃配法，加適量鹽酸加熱、煮沸使糊精水解，并中和膠粒電荷，使蛋白質(zhì)凝聚，用活性炭濾除。

顏色變黃、pH下降：

葡萄糖降解生成酸性產(chǎn)物。

嚴(yán)格控制滅菌溫度和時(shí)間，調(diào)節(jié)pH為3.8～4.0

2.靜脈注射用脂肪乳

腸外營(yíng)養(yǎng)液。

處方

精制大豆油　　　(油相)　　　　　150g

精制大豆磷脂　　(乳化劑)　　　　15g

注射用甘油　　　(等滲調(diào)節(jié)劑)　　25g

注射用水　　　　　加至　　　　　　1000ml

121℃滅菌15分鐘

四、注射用無(wú)菌粉末(粉針)

1.臨用前用滅菌注射用水配制成澄清溶液或混懸液。

2.適于：對(duì)濕熱敏感的抗生素、酶、血漿

3.冷凍干燥制品：冷凍干燥，生物制品(輔酶類(lèi))

4.無(wú)菌分裝產(chǎn)品：無(wú)菌藥物粉末分裝，抗生素(青霉素)

5.冷凍干燥中存在的問(wèn)題

含水量偏高、噴瓶、產(chǎn)品外形不飽滿(mǎn)或萎縮

五、眼用液體制劑

(1)眼用藥物的吸收途徑及影響吸收的因素

(2)滴眼劑與洗眼劑

(3)滴眼劑的制備、處方及制備工藝分析

1.眼用藥物的吸收途徑

a.角膜→房水→前房→虹膜、睫狀肌→局部作用

b.結(jié)膜→鞏膜→眼球后部→全身作用

2.眼用藥物影響吸收的因素

藥物從眼瞼縫隙的損失

藥物的外周血管消除

pH與pKa

刺激性

表面張力

黏度

QIAN：眼皮表面黏個(gè)刺

3.滴眼劑——最佳眼用制劑

①滴眼用澄明水性/油性溶液、混懸液、乳狀液

②殺菌、消炎、收斂、縮瞳、麻醉、診斷、滑潤(rùn)、代替淚液

4.洗眼劑

①藥物無(wú)菌澄明水溶液，眼部沖洗、清潔、中和外來(lái)化學(xué)物質(zhì)

②生理鹽水、2%硼酸溶液

5.滴眼劑實(shí)例

①氯霉素滴眼液

氯霉素 (主藥)　　　　　　 0.25g

氯化鈉 (滲透壓調(diào)節(jié)劑)　　　0.9g

羥苯甲酯 (抑菌劑) 　　　 0.023g

羥苯丙酯 (抑菌劑)　　　　0.011g

蒸餾水　　 加至　　　　　 100ml

流通蒸汽滅菌100℃，30min

硼砂、硼酸——緩沖劑、等滲調(diào)節(jié)劑、增溶劑

②醋酸可的松滴眼液(混懸液)

醋酸可的松 (微晶)(主藥) 5.Og

聚山梨酯-80 (表面活性劑)　0.8g

硝酸苯汞 (抑菌劑)　　　　0.02g

硼酸 (pH、等滲調(diào)節(jié)劑)　　20.0g

羧甲基纖維素鈉 (助懸劑)　 2.0g

六、其他滅菌與無(wú)菌制劑

1.體內(nèi)植入制劑(皮下植入控釋劑型)

2.創(chuàng)面用制劑——潰瘍、燒傷及外傷用

①溶液劑/軟膏劑：不得檢出金葡、綠膿。

②氣霧劑/粉霧劑：保護(hù)創(chuàng)面：無(wú)刺激性、有利修復(fù)、抗菌、透氣性好

③海綿劑：外傷止血

④骨蠟：骨科止血?jiǎng)?/p>

七、注射給藥系統(tǒng)的新進(jìn)展——緩控釋給藥

1.延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間

2.減少注射次數(shù)

3.改善患者的順應(yīng)性

4.一旦給藥難以撤回

5.新型高分子材料長(zhǎng)期毒性缺乏系統(tǒng)研究

6.藥物長(zhǎng)期滯留體內(nèi)的安全性

7.突釋、釋藥緩慢等

5.眼用液體制劑

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