兒科主治醫(yī)師診療規(guī)范2019年版（兒童視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤）

視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(retinoblastoma，Rb)是小兒眼部最常見(jiàn)的惡性腫瘤，其發(fā)病率在所有年齡段眼部惡性腫瘤中排第三位，起源于原始視網(wǎng)膜干細(xì)胞或視錐細(xì)胞前體細(xì)胞。視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤是一種嬰幼兒疾病，95%的病例發(fā)生在5歲之前。2/3的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患者會(huì)出現(xiàn)單側(cè)疾病，中位年齡峰值為2～3歲。

主要包含為兩種不同臨床表型：(1)雙側(cè)或多灶遺傳型(約占所有病例的40%)，其特征在于存在RB1基因種系突變，多灶視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的基因突變可以來(lái)源于父輩先證者，也可來(lái)源于新的種系突變;(2)單側(cè)或單灶型(約占所有病例的60%)，其中90%為非遺傳性，約15%的單側(cè)型病例攜帶種系突變。

視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤是一種獨(dú)特的腫瘤，基因型可影響疾病的易感性，傾向于常染色體顯性遺傳，外顯率極高(85%～95%)。新生兒RB的發(fā)生率為1/20000～1/15000。全世界每年大約有9000例新增患者。我國(guó)每年新增患者約為1100例，且84%為眼內(nèi)期晚期高風(fēng)險(xiǎn)患者。

二、本規(guī)范適用范圍

本規(guī)范適用于經(jīng)眼底檢查、眼眶CT、眼眶MR、頭顱MR、胸部X線片、腹部超聲臨床診斷為眼內(nèi)期視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患者及眼摘后存在高危病理因素的患者。除外眼外期患者及難治復(fù)發(fā)眼內(nèi)期患者。

三、診斷

(一)臨床表現(xiàn)

由于絕大多數(shù)是嬰幼兒患者，早期不易被家長(zhǎng)注意。

1.白瞳癥：俗稱(chēng)“貓眼”，即瞳孔可見(jiàn)黃白色反光。腫瘤發(fā)展到眼底后極部，經(jīng)瞳孔可見(jiàn)黃白色反光，如貓眼樣的標(biāo)志性白瞳癥。

2.斜視：患眼可因腫瘤位于后極部，視力低下，而發(fā)生知覺(jué)性斜視。

3.繼發(fā)青光眼：患者因高眼壓疼痛，患兒哭鬧才被發(fā)現(xiàn)就醫(yī)。

4.“三側(cè)”視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤：是指同時(shí)存在雙眼視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤和不同期顱內(nèi)腫瘤的聯(lián)合疾病，占所有雙眼視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的10%以下。大多數(shù)顱內(nèi)腫瘤為松果體區(qū)PNET(松果體母細(xì)胞瘤)，其中，有20%～25%的腫瘤位于蝶鞍上或蝶鞍旁。三側(cè)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的診斷中位年齡為23～48個(gè)月，而雙側(cè)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤診斷和腦瘤診斷之間的間隔時(shí)間一般為20個(gè)月以上。

5.13q綜合征：一小部分雙側(cè)患者(5%～6%)存在13q14片段缺失，患者表現(xiàn)典型面部畸形特征、細(xì)微骨骼異常及不同程度的智力遲鈍和運(yùn)動(dòng)障礙的表現(xiàn);還可表現(xiàn)其他畸形特征，如：耳垂前傾且較厚、前額高寬闊、人中突出和鼻子較短等。另有部分患者出現(xiàn)疊指/趾、小頭畸形和骨骼成熟延遲。

(二)實(shí)驗(yàn)室檢查

1.眼底檢查：一旦懷疑視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，要盡快進(jìn)行眼底檢查(全麻或局麻)。檢查方法：檢查前半小時(shí)用擴(kuò)瞳眼水充分散大瞳孔，麻醉滿意后用開(kāi)瞼器將眼瞼分開(kāi)，在Retcam下進(jìn)行眼底檢查，并頂壓檢查周邊視網(wǎng)膜?？蛇M(jìn)行130°視網(wǎng)膜檢查和數(shù)字記錄，有利于對(duì)疾病進(jìn)行診斷和監(jiān)測(cè)。初次眼底檢查后對(duì)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤進(jìn)行分期。

2.超聲：B超顯示玻璃體內(nèi)弱回聲或中強(qiáng)回聲光團(tuán)，與眼底光帶相連，多見(jiàn)強(qiáng)回聲鈣化斑。也可見(jiàn)眼底光帶不均勻增厚，呈波浪或“V”型。少數(shù)患者可伴有視網(wǎng)膜脫離。彩色多普勒超聲成像檢查可見(jiàn)瘤體內(nèi)與視網(wǎng)膜血管相延續(xù)的紅藍(lán)伴行的血流信號(hào)。

3.CT：CT檢查多用于初診時(shí)，可發(fā)現(xiàn)眼內(nèi)高密度腫塊、腫塊內(nèi)鈣化灶、視神經(jīng)增粗、視神經(jīng)孔擴(kuò)大等。CT檢查對(duì)于眶骨受侵更敏感。當(dāng)視網(wǎng)膜脫離時(shí)，CT有助于鑒別Rb或其它非腫瘤病變?nèi)鏑oats病。

4.MRI：多于后極部見(jiàn)類(lèi)圓形結(jié)節(jié)樣病灶，T1WI為等信號(hào)或稍低信號(hào)，T2WI為中信號(hào)或稍低及稍高混雜，增強(qiáng)掃描為輕度或中度強(qiáng)化。DWI顯示病灶為顯著高信號(hào)。頭部和眼眶的MRI可以評(píng)估是否有視神經(jīng)和眼外受累，以及“三側(cè)性RB”，同時(shí)可排除異位性顱內(nèi)Rb、排除顱內(nèi)腫瘤(如松果體母細(xì)胞瘤和異位性顱內(nèi)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤)。

5.腦脊液及骨髓：用于判斷患者是否出現(xiàn)中樞及全身轉(zhuǎn)移。

6.病理：對(duì)于手術(shù)標(biāo)本開(kāi)展的規(guī)范化病理診斷工作需引起病理醫(yī)師的高度關(guān)注。首先，對(duì)于眼球摘除標(biāo)本規(guī)范化取材、制片，要求取材時(shí)選取經(jīng)瞳孔和視神經(jīng)的眼球環(huán)狀組織標(biāo)本，包括有視乳頭、篩板、篩板后視神經(jīng)及全部眼球組織，同時(shí)應(yīng)切取視神經(jīng)斷端進(jìn)行切片制作;

其次，完整的病理診斷信息需包括腫瘤性質(zhì)、大小、周?chē)址讣扒芯壡闆r(視乳頭、篩板、篩板后視神經(jīng)有無(wú)腫瘤侵犯及侵犯范圍、視神經(jīng)切端及鞘間隙受累情況、脈絡(luò)膜侵犯及侵犯范圍、鞏膜導(dǎo)管受累情況、眼前節(jié)受累情況、虹膜表面新生血管的有無(wú)等)。

(1)組織學(xué)特點(diǎn)：根據(jù)腫瘤分化程度可分為未分化型與分化型。未分化型占絕大多數(shù)，鏡下形態(tài)由大片緊密排列的核深染、胞質(zhì)稀少的小圓細(xì)胞構(gòu)成，細(xì)胞異型性明顯，核質(zhì)比高，染色質(zhì)細(xì)膩，核仁不明顯，核分裂像多見(jiàn)，腫瘤細(xì)胞常呈現(xiàn)出圍繞血管的生長(zhǎng)方式以及梁狀、巢狀結(jié)構(gòu)，瘤體內(nèi)血管雖豐富，仍不能滿足腫瘤生長(zhǎng)需要，因此常出現(xiàn)大片壞死，瘤體內(nèi)有細(xì)砂樣或不規(guī)則斑塊狀鈣質(zhì)沉著;分化型視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤特征性形態(tài)是出現(xiàn)F-W菊形團(tuán)(Flexner-Wintersteinerrosette)，由核位于周邊、細(xì)胞質(zhì)向腔內(nèi)伸出的數(shù)個(gè)及十?dāng)?shù)個(gè)突起的腫瘤細(xì)胞圍成，中心有空腔，此外還可見(jiàn)H-W菊形團(tuán)(Homer-Wrightrosette)。

(2)超微結(jié)構(gòu)：電鏡下菊形團(tuán)的中心腔內(nèi)可見(jiàn)刷狀突起，酷似視神經(jīng)花狀飾(fleuret)的扇狀突出的超微結(jié)構(gòu)，提示視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤與視細(xì)胞同源。

(3)免疫組織化學(xué)：腫瘤細(xì)胞可表達(dá)NSE、SYN、CD56等，具有視網(wǎng)膜視感細(xì)胞分化的腫瘤細(xì)胞還可表達(dá)視網(wǎng)膜結(jié)合蛋白、錐體視蛋白、視網(wǎng)膜視桿蛋白、MLGAPC等特異性標(biāo)記物，此外，Ki-67往往呈現(xiàn)高表達(dá)。

(4)分子檢測(cè)：RB1基因突變，1q、2p、6p和13q獲得，16q丟失，NMYC，MDMX，MDM²基因擴(kuò)增等。

7.基因檢測(cè)：遺傳型Rb患者中占45%，為常染色體顯性遺傳，外顯率約為90%。有條件的地方建議同時(shí)進(jìn)行外周血和腫瘤中RB1基因突變檢測(cè)，目前首選二代測(cè)序(外顯子組或基因組測(cè)序)。隨著突變分析方法和技術(shù)的顯著改善，目前檢出率已提高至90%以上。

(三)診斷標(biāo)準(zhǔn)

通常，無(wú)需病理確認(rèn)即可臨床診斷眼內(nèi)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤。在全身麻醉，鞏膜壓迫器下的散瞳眼底檢查可以檢查全部視網(wǎng)膜，B型超聲波檢查對(duì)于臨床診斷有重要意義，CT可見(jiàn)腫瘤內(nèi)鈣化，MRI均可顯示腫瘤的位置、形狀、大小及眼外蔓延情況。

約10%～15%的患者可以發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移，其眼內(nèi)常出現(xiàn)典型組織學(xué)特征，如侵入深脈絡(luò)膜和鞏膜或虹膜受累或睫狀體受累或視神經(jīng)受累越過(guò)篩板。須對(duì)這類(lèi)患者行檢查和再分級(jí)，檢查手段包括骨掃描、骨髓穿刺活檢及腰穿。

(四)鑒別診斷

1.轉(zhuǎn)移性眼內(nèi)炎：患兒通常于高熱后發(fā)病，病原體經(jīng)血液循環(huán)進(jìn)入眼內(nèi)。患眼前房、玻璃體內(nèi)大量滲出，前房積膿或積血，可表現(xiàn)為白瞳癥。眼壓一般低于正常。

2.Coats?。夯颊叨酁榻】的行郧嗌倌?，單眼眼底顯示視網(wǎng)膜血管異常擴(kuò)張，常見(jiàn)微血管瘤，視網(wǎng)膜下大量黃白色滲出，可呈白瞳癥。檢眼鏡眼底檢查無(wú)實(shí)性隆起塊。

3.早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變：患兒低體重，具有早產(chǎn)史和高濃度吸氧史。雙眼不同程度的增生性病變，嚴(yán)重者可發(fā)生牽拉性視網(wǎng)膜脫離，增生病變收縮至晶狀體后，可呈白瞳癥表現(xiàn)。

4.原始玻璃體持續(xù)增生癥：?jiǎn)蝹?cè)小眼球、白瞳癥，B超和CT無(wú)占位病變。

5.增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變、Norrie病或相關(guān)疾?。哼@類(lèi)疾病有時(shí)表現(xiàn)與不典型Rb相似，但睫狀突牽引、小角膜、合并全身異常(如：小頭)等特征之一應(yīng)考慮鑒別診斷。B超、CT檢查以及其它疾病相關(guān)基因突變檢測(cè)也有鑒別診斷價(jià)值。

四、腫瘤分期

RB的分期對(duì)個(gè)體化治療及預(yù)后判斷有重要意義。常用分期：眼內(nèi)期視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤國(guó)際分期(International IntraocularRetinoblastomaClassification，IIRC)，用于預(yù)測(cè)化學(xué)治療聯(lián)合局部治療的效果和評(píng)估疾病預(yù)后。

2016年美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AmericanJoint CommitteeonCancer,AJCC)發(fā)布了第8版TNM分期，提出了臨床分期和病理分期。最新版TNM分期結(jié)合IIRC對(duì)眼內(nèi)期腫瘤原發(fā)病灶和播散情況進(jìn)行的分類(lèi)，包括腫瘤的眼眶浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、視神經(jīng)轉(zhuǎn)移和血液轉(zhuǎn)移等眼外期進(jìn)展情況，還根據(jù)腫瘤的發(fā)病特點(diǎn)和基因檢測(cè)結(jié)果，引入H分期，即遺傳特性分期，用以記錄RB1基因的體細(xì)胞突變情況和Rb家族史等因素。

本規(guī)范著重眼內(nèi)期患者的診治，目前國(guó)內(nèi)通用的為IIRC分期，故繼續(xù)根據(jù)IIRC分期進(jìn)行方案的選擇，有條件的醫(yī)院可應(yīng)用新版AJCC分期(表2)。眼內(nèi)期視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤國(guó)際分期(International IntraocularRetinoblastomaClassification)：

1.GroupA：遠(yuǎn)離黃斑中心凹和視盤(pán)的小視網(wǎng)膜內(nèi)腫瘤

•所有腫瘤的最長(zhǎng)徑小于等于3mm，限制于視網(wǎng)膜內(nèi)

•所有腫瘤距黃斑中心凹的距離大于等于3mm，距視盤(pán)的距離大于等于1.5mm。

2.GroupB：所有限制于視網(wǎng)膜內(nèi)的殘留的孤立的腫瘤。

•限制于視網(wǎng)膜內(nèi)的非A組的其它腫瘤;

•小于3mm的腫瘤伴隨的視網(wǎng)膜下積液不伴有視網(wǎng)膜下種植。

3.GroupC：伴有局限的視網(wǎng)膜下液或玻璃體種植。

•孤立的腫瘤;

•有或既往曾有視網(wǎng)膜下積液，種植小于1/4視網(wǎng)膜;

•局部微小的晶狀體種植可接近孤立腫瘤;

•來(lái)自腫瘤的局部視網(wǎng)膜下種植小于3mm(2DD)。

4.GroupD：腫瘤位于眼內(nèi)，伴有廣泛的的玻璃體及視網(wǎng)膜下種植。

•巨大或彌漫的腫瘤;

•有或既往曾有視網(wǎng)膜下積液不伴有種植，可致全視網(wǎng)膜脫離;

•彌漫或巨大玻璃體內(nèi)種植，可包括細(xì)小“脂樣”玻璃體內(nèi)種植或無(wú)血管的巨大瘤塊;

•彌漫的視網(wǎng)膜下種植可包括結(jié)節(jié)樣瘤體種植。

5.GroupE：存在至少1個(gè)預(yù)后不良因素。

•腫瘤觸及角膜;

•腫瘤前端至晶狀體前表面可累及睫狀體或前段;

•彌漫浸潤(rùn)的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤;

•新生血管性青光眼;

•出血機(jī)化;

•伴有無(wú)菌性眼眶蜂窩織炎的腫瘤壞死;

•眼球癆。

五、治療

(一)治療原則

目前，國(guó)際上兒童眼內(nèi)期Rb的治療原則相似，本規(guī)范提供的治療方案重點(diǎn)參考加拿大多倫多Rb方案和中國(guó)單側(cè)眼內(nèi)期Rb老師共識(shí)。各醫(yī)院根據(jù)各自情況選擇應(yīng)用，部分病人可結(jié)合所在醫(yī)院實(shí)際情況適當(dāng)改良。

在應(yīng)用一些特殊或有爭(zhēng)議的治療時(shí)，首先考慮參考《中國(guó)單側(cè)眼內(nèi)期視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤老師共識(shí)》【中華眼科雜志2019年第55卷第4期】。治療視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的目的是挽救生命和保存視力，依據(jù)病人的具體情況，醫(yī)院的設(shè)備，醫(yī)生的技術(shù)經(jīng)驗(yàn)等，實(shí)行個(gè)體化治療方法。原則上有轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的，選擇眼摘。因此需要個(gè)體化對(duì)癥治療。需考慮的因素包括單側(cè)或雙側(cè)疾病、保留視力的可能性及眼內(nèi)和眼外分期情況。眼內(nèi)期Rb的一般治療原則：

AB期患者，行局部治療(激光或冷凍治療);

C期、D期患者行化學(xué)治療聯(lián)合局部治療，再用局部治療控殘留病灶;

E期無(wú)臨床高危因素患者是保眼還是摘眼，臨床

仍然存在爭(zhēng)議，在密切觀察治療反應(yīng)的前提下，可以先采用化學(xué)治療聯(lián)合局部治療保眼，一旦發(fā)現(xiàn)治療效果不佳，盡快摘除眼球;E期伴有臨床高危因素患者，行眼球摘除術(shù)。

(二)治療前準(zhǔn)備

1.詳細(xì)詢(xún)問(wèn)病史：需包括過(guò)去健康狀況、家族中腫瘤性疾病史及有關(guān)接觸有害理化因素的生活社會(huì)環(huán)境。

2.查體：視力、眼位、眼前后節(jié)情況。腫瘤描述：眼別、部位、大小、形狀、邊界、觀察有無(wú)玻璃體出血、腫瘤與黃斑、視乳頭等重要功能區(qū)的關(guān)系，有無(wú)玻璃體種植、視網(wǎng)膜下種植等。

3.實(shí)驗(yàn)室檢查：診斷時(shí)血常規(guī);血液生化檢查：肝功能(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、直接膽紅素)及輸血前性病篩查：乙肝、丙肝抗體、梅毒、艾滋病毒檢查;腎功能(尿素氮、肌酐、尿酸);電解質(zhì)及血淀粉酶測(cè)定;乳酸脫氫酶;凝血功能;心臟功能檢查：ECG、UCG、心肌酶測(cè)定等;PPD試驗(yàn)或干擾素釋放試驗(yàn)。

4.影像學(xué)檢查：胸部X線正側(cè)位片;腹部B超，觀察有無(wú)腫大的淋巴結(jié)及其他病灶;頭顱與眼部MRI平掃+增強(qiáng)，檢查腦實(shí)質(zhì)、眼眶周?chē)M織及視神經(jīng)有無(wú)浸潤(rùn)。

5.其他：對(duì)患兒進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)及體能狀態(tài)評(píng)估，積極改善機(jī)體狀況。有條件化療前行PICC插管或植入輸液港。積極清除感染。病情解釋及心理疏導(dǎo)，簽署知情同意書(shū)。

(三)治療方案

1.局部治療：

局部治療包括鞏膜外冷凍，視網(wǎng)膜激光光凝和經(jīng)瞳孔溫?zé)岑煼?。局部療法適用于小腫瘤(小于3～6mm)，多用于雙側(cè)疾病患者，常需要同時(shí)配合全身化療。常使用氬激光光凝療法治療眼赤道部及其后部腫瘤。

該技術(shù)僅限于基底不大于4.5mm、厚度不大于2.5mm的腫瘤。激光可直接阻斷腫瘤的血供。此外，還常使用冷凍療法治療赤道及其附近大小不超過(guò)3.5mm、厚度不大于2mm的腫瘤。一般情況下，連續(xù)治療1～2個(gè)月，每月或每?jī)蓚€(gè)月實(shí)施一次三個(gè)循環(huán)的冷凍治療即可獲得較好的腫瘤控制率。

經(jīng)瞳孔溫?zé)岑煼ㄒ彩且环N重要的局部療法，該方法通過(guò)二極管激光器將熱量集中在次光凝水平。局部療法與化療方法可相互協(xié)同。這種綜合治療的局部控制率可達(dá)70%～80%。局部療法的并發(fā)癥包括一過(guò)性漿液性視網(wǎng)膜脫離、視網(wǎng)膜牽拉及局部纖維化等。

2.眼內(nèi)期視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的化療

化療用于治療眼內(nèi)及眼外Rb，其給藥可以是系統(tǒng)性的、結(jié)膜下、動(dòng)脈內(nèi)或玻璃體內(nèi)。全身化療治療Rb可以避免放療并發(fā)癥及其所致的第二腫瘤的發(fā)生。

(1)系統(tǒng)化療可以用于眼內(nèi)期和低轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的疾病。可以預(yù)防松果體母細(xì)胞瘤和第二腫瘤。

①化學(xué)減容:化學(xué)減容也叫輔助化療，眼內(nèi)期Rb采用化學(xué)減容治療的目的是縮小腫瘤以便于應(yīng)用局部治療。僅10%的患者單用化學(xué)減容治療有效，90%的患者仍需聯(lián)合局部治療。單雙眼患者均可以使用化學(xué)減容治療。

兩療程后腫瘤縮小明顯，眼底徑線平均縮小35%，腫瘤厚度平均縮小50%。標(biāo)準(zhǔn)的化療方案包括長(zhǎng)春新堿、足葉乙甙和卡鉑(VEC方案)。VEC方案長(zhǎng)春新堿:<3歲0.05mg/kg;1.5mg/m²(最大2mg)，第一天靜脈注射?？ㄣK(CBP)：18.6mg/(kg·次)，適用于<3歲者;或560mg/(m²·次)，適用于≥3歲者，第1天，，靜脈滴注。足葉乙甙(VP16)：5mg/(kg·次)，<3歲者;或150mg/(m²·次)，≥3歲者，第1、2天，靜脈滴注。VEC方案具有良好的眼內(nèi)通透性?；熼g隔21～28天，至少6療程。2療程后腫瘤縮小，網(wǎng)膜下積液減輕，可以聯(lián)合局部治療。

②輔助系統(tǒng)化療：眼摘后患者伴有病理高危因素需給予輔助化療。病理高危因素包括:腫瘤侵及前房、視神經(jīng)和脈絡(luò)膜：

a.脈絡(luò)膜顯著侵犯：腫瘤侵襲病灶的最大直徑(厚度或?qū)挾?≥3mm;

b.任何程度的脈絡(luò)膜和視神經(jīng)受累;

c.篩板后視神經(jīng)受累(斷端陰性);

d.鞏膜受累(未穿透);

e.單獨(dú)前節(jié)受累(睫狀體和/或虹膜侵襲)。

這部分患者仍應(yīng)給予VEC方案治療。而不伴有病理高危因素的患者，不建議化療。包括：a.單獨(dú)局限性脈絡(luò)膜侵犯：腫瘤病灶直徑(厚度或?qū)挾?小于3mm且未到達(dá)鞏膜;b.單獨(dú)篩板前視神經(jīng)侵犯;c.局限性脈絡(luò)膜侵犯和篩板前視神經(jīng)侵犯。

(2)動(dòng)脈內(nèi)灌注化療治療

根據(jù)腫瘤所在解剖位置，利用數(shù)字減影血管造影機(jī)(digitalsubtractionangiography,DSA)技術(shù)，經(jīng)皮穿刺股動(dòng)脈，通過(guò)DSA顯像，導(dǎo)引導(dǎo)管進(jìn)入頸內(nèi)動(dòng)脈，使微導(dǎo)管頭端位于眼動(dòng)脈開(kāi)口處。注射美法侖(Melphalan):4～6個(gè)月2.5mg;6～12個(gè)月3.0mg;1～3歲4.0mg;>3歲5.0mg。

有明顯的副作用時(shí)降低劑量的25%，當(dāng)反應(yīng)不足時(shí)增加劑量的25%。最大劑量不能超過(guò)0.5mg/kg/療程;用生理鹽水50ml稀釋后緩慢灌注。采用輸液泵持續(xù)泵人，泵入時(shí)間30～45min。排除眼動(dòng)脈及頸內(nèi)動(dòng)脈血栓形成后結(jié)束手術(shù)。術(shù)后加壓包扎穿刺部位6h。1次化療后1個(gè)月復(fù)查化療效果，根據(jù)檢查結(jié)果決定是否繼續(xù)超選介入動(dòng)脈內(nèi)灌注化療治療。

重復(fù)進(jìn)行動(dòng)脈化療2～6次治療，間隔3～4周。臨床證實(shí)療效顯著的藥物主要有：馬法蘭、卡鉑、拓?fù)涮婵??？筛鶕?jù)具體情況選擇1～3種藥物使用。馬法蘭：≤0.5mg/kg，一般單眼使用5mg;卡鉑：20-60mg;拓?fù)涮婵担?.5-1.0mg。

(3)玻璃體內(nèi)化療

為了更好地控制玻璃體腔內(nèi)種植的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患者病情，應(yīng)在玻璃體腔內(nèi)注射美法侖。在麻醉下，通過(guò)從前房抽取少量液體或通過(guò)按摩來(lái)降低眼壓。將美法侖(或與拓?fù)涮婵到M合)通過(guò)結(jié)膜，鞏膜和睫狀體扁平部用小針頭注射到晶狀體后面的玻璃體中。

注射后拔針時(shí)，將注射部位密封并用冷凍療法滅菌，輕輕搖動(dòng)眼睛以將藥物分布在整個(gè)玻璃體內(nèi)。超聲生物顯微鏡用于評(píng)估虹膜后隱藏于睫狀體區(qū)域的腫瘤，以確認(rèn)注射部位無(wú)腫瘤存在。但是玻璃體腔內(nèi)化療藥物注射存在眼內(nèi)毒性。臨床醫(yī)生還應(yīng)該意識(shí)到反復(fù)玻璃體內(nèi)注射，會(huì)增加腫瘤細(xì)胞眼外擴(kuò)散的風(fēng)險(xiǎn)。

3.放射治療

外放射技術(shù)適用于整個(gè)眼球受累的患者及保留眼球或治療眼眶外、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及其他部位轉(zhuǎn)移性病變。視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤是高度放射敏感的腫瘤，局部放療效果好。目前常用三維適形和調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)，劑量：35～45Gy，依據(jù)腫瘤大小決定。

分次放療，單次劑量不超過(guò)180cGy。目前常用直線加速器X線或電子線治療。應(yīng)用放療能減少正常組織的照射劑量，減少遠(yuǎn)期副作用和第二腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。放射治療的應(yīng)用過(guò)程中，應(yīng)注意最大程度減少患者的累積放射劑量，避免治療并發(fā)癥，如遲發(fā)正常組織損傷和第二腫瘤。即使不使用放射治療，該患者群體的第二腫瘤發(fā)病率也十分高。

4.眼球摘除術(shù)

眼球摘除術(shù)的指征為腫瘤較大，充滿整個(gè)玻璃體;或腫瘤侵及前房或者出現(xiàn)新生血管性青光眼，視力保存的可能性極小，影像上腫瘤可疑向視神經(jīng)蔓延，但范圍尚在球后視神經(jīng)近端的患眼。此手術(shù)應(yīng)由經(jīng)驗(yàn)豐富的眼科醫(yī)生實(shí)施;眼球須完好無(wú)損取出，避免眼球穿孔，確保眼眶不發(fā)生惡性腫瘤種植。為了更好分期，摘除眼球時(shí)應(yīng)同時(shí)剪除一段視神經(jīng)(10～15mm)。術(shù)后根據(jù)病理選擇是否進(jìn)行預(yù)防性化療。對(duì)于存在眶內(nèi)轉(zhuǎn)移的患兒，應(yīng)合理選擇化療、手術(shù)(摘除術(shù))和放射治療以達(dá)到控制腫瘤。

六、并發(fā)癥及輔助治療

(一)肝臟毒性

每個(gè)療程前一般需要檢查肝功能以確定是否可以按時(shí)化療。

1.轉(zhuǎn)氨酶升高：ALT和(或)AST達(dá)正常高限10倍或以上時(shí)可延緩化療，1周后仍有異常者可以在嚴(yán)密觀察下化療。

2.膽紅素升高：每一個(gè)療程前的直接膽紅素≥24µmol/L者(正常值1.5倍)可以延遲化療使用VCR。直接膽紅素小于24µmol/L時(shí)，VCR應(yīng)予50%劑量，直接膽紅素恢復(fù)到<24µmol/L后應(yīng)恢復(fù)全劑量。

(二)神經(jīng)毒性

長(zhǎng)春新堿劑量不得超過(guò)2mg。常見(jiàn)的輕度毒性有下頜疼痛、便秘、深反射減弱。有時(shí)可以有發(fā)聲障礙，應(yīng)和念珠球菌性喉炎相鑒別。如果有持續(xù)存在的腹絞痛、步態(tài)不穩(wěn)、嚴(yán)重的疼痛或抗利尿激素尿激素分泌異常(SIADH)等明顯的中毒表現(xiàn)者應(yīng)暫停使用?；謴?fù)至1級(jí)毒性，可予50%劑量。

(三)耳毒性

常規(guī)劑量的卡鉑對(duì)聽(tīng)力影響較小，但高劑量的卡鉑則同樣可以導(dǎo)致較高的聽(tīng)力損傷率。耳毒性特點(diǎn)為高頻部分(4-8kHz)聽(tīng)力下降。每療程前進(jìn)行患者畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射檢測(cè)，大于2000Hz，聽(tīng)力下降小于20dB，下療程卡鉑減量50%;大于20dB，停用卡鉑。

(四)中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱

粒細(xì)胞缺乏合并感染，來(lái)勢(shì)兇猛，進(jìn)展迅速，因此及時(shí)對(duì)感染進(jìn)行恰當(dāng)處理至關(guān)重要。在取送各種培養(yǎng)后，須立即給予初始經(jīng)驗(yàn)性治療，待病原體明確后，再進(jìn)行針對(duì)性治療。

(五)復(fù)方磺胺甲噁唑(SMZco)預(yù)防卡氏肺囊蟲(chóng)感染

建議長(zhǎng)期服用SMZco預(yù)防卡氏肺囊蟲(chóng)感染，25mg/kg/天，分兩次，最大劑量每次0.5，每日兩次，每周3天，直至化療結(jié)束后3個(gè)月。

(六)血液毒性

1.貧血：血紅蛋白<60g/L可通過(guò)輸注紅細(xì)胞緩解貧血。

2.血小板減少：血小板計(jì)數(shù)<20×10⁹/L時(shí)，應(yīng)輸注血小板，伴有明顯出血癥狀或感染表現(xiàn)時(shí)輸注指征可適當(dāng)放寬。

3.中性粒細(xì)胞缺乏：對(duì)預(yù)期會(huì)出現(xiàn)較長(zhǎng)時(shí)間粒細(xì)胞缺乏者可以使用粒細(xì)胞集落刺激因子3～5µg/(kg•次)，皮下注射。

以上化療藥物毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)詳見(jiàn)附表3。

(七)化療前的血象、肝腎功能要求

療程已到預(yù)定時(shí)間且符合以下所有條件WBC≥1.5～2.0×10⁹/L、ANC≥0.75×10⁹/L、PLT≥75×10⁹/L、TBIL<34μmol/L、DBIL<24μmol/L、ALT<正常高限10倍。療程已到預(yù)定時(shí)間血象中WBC或ANC不符合條件，但血小板恢復(fù)正常超過(guò)1周者可以開(kāi)始化療，否則需觀察1周，期間符合條件者可開(kāi)始化療;連續(xù)2療程化療延遲1周以上者，下療程卡鉑及足葉乙甙減量25%。

七、隨訪

(一)全麻下眼底檢查

雙眼每3～4周復(fù)查至少3次無(wú)活性腫瘤，每6～8周復(fù)查至3歲，4～6月復(fù)查至10歲，單眼患者每6～8周復(fù)查一次，4～6月復(fù)查一次，至10歲。如患者配合可采用局麻檢查。

(二)影像學(xué)檢查

對(duì)于任何年齡雙眼側(cè)Rb患者，小于1歲的單眼Rb患者和有家族史的患者每6個(gè)月行一次眼眶及頭顱MRI檢查直至5歲。

(三)免疫功能

化療后每3個(gè)月行Ig系列、CD系列檢查至免疫功能正常。

(四)聽(tīng)力檢測(cè)

停藥后5年內(nèi)每6月進(jìn)行聽(tīng)力檢測(cè)，之后每年進(jìn)行聽(tīng)力檢測(cè)。

八、轉(zhuǎn)診條件

(一)適用對(duì)象

1.具有以下可疑視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤癥狀的初診患兒：白瞳、斜視、眼球震顫和眼部發(fā)炎發(fā)紅、眼痛、眼球凸出等癥狀;

2.經(jīng)麻醉下眼底檢查及影像學(xué)檢查確診的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤;

3.病理確診的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤。

(二)轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)

1.Ⅰ級(jí)轉(zhuǎn)診：癥狀及影像學(xué)懷疑視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，如具有以下條件之一，則建議由縣級(jí)醫(yī)院轉(zhuǎn)至上級(jí)醫(yī)院。

(1)無(wú)眼科專(zhuān)科醫(yī)師無(wú)法進(jìn)行眼科相關(guān)檢查者;

(2)不具備進(jìn)行麻醉下眼底檢查者;

(3)不具備進(jìn)行核磁、CT等影像檢查條件者;

(4)醫(yī)院無(wú)兒童腫瘤或眼腫瘤治療經(jīng)驗(yàn)者。

2.Ⅱ級(jí)轉(zhuǎn)診：符合以下條件之一者建議轉(zhuǎn)診至具有兒童腫瘤專(zhuān)科或眼科的省、市級(jí)醫(yī)院。

(1)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院無(wú)具有診治視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤經(jīng)驗(yàn)的眼科醫(yī)生，無(wú)法確診及分期;

(2)已明確診斷及分期分組，但當(dāng)?shù)蒯t(yī)院眼科醫(yī)師不具有麻醉下眼底檢查療效評(píng)估能力;

(3)需行眼球摘除手術(shù)，但當(dāng)?shù)蒯t(yī)院無(wú)法進(jìn)行眼球摘除手術(shù)者。

(三)不納入轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)

經(jīng)擬轉(zhuǎn)診雙方醫(yī)院評(píng)估，無(wú)法接受轉(zhuǎn)診患兒進(jìn)一步診療。