兒科主治醫(yī)師診療規(guī)范2019年版（兒童及青少年骨肉瘤）

一、概述

骨肉瘤(Osteosarcoma)是起源于間葉細(xì)胞惡性增殖產(chǎn)生骨樣基質(zhì)所構(gòu)成的骨腫瘤，是最常見的原發(fā)性骨惡性腫瘤，多發(fā)生于骨骼快速生長發(fā)育的青少年或者兒童。75%的患者發(fā)病年齡在10～20歲，年發(fā)病大約為2～3/100萬，占人類惡性腫瘤的0.2%，占原發(fā)骨腫瘤的11.7%。

男性多于女性，比例約1.4:1。同其他實(shí)體瘤類似，骨肉瘤惡性程度高，預(yù)后差，易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，尤其短時(shí)間內(nèi)容易出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，病死率較高。近年來，采用手術(shù)與化療相結(jié)合的新輔助化療方案治療的患者5年生存率達(dá)到60%～70%，其中伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者5年生存率僅為20%～30%。有一些骨肉瘤治療中心報(bào)道5生存率可達(dá)到80%以上。

二、適用范圍

根據(jù)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查及病理檢查明確為骨肉瘤的初診患兒。

三、骨肉瘤診斷

骨肉瘤診治需要具備骨腫瘤診斷能力的影像科、病理科、骨科、腫瘤內(nèi)科多學(xué)科協(xié)作。

(一)臨床表現(xiàn)

大約80%～90%的經(jīng)典型骨肉瘤發(fā)生在長管狀骨，最常見發(fā)病部位是股骨遠(yuǎn)端和脛骨近端，其次是肱骨近端，這三個(gè)部位大約占所有肢體骨肉瘤的85%，也可發(fā)生于扁平骨如骨盆、顱骨、肩胛骨、肋骨和脊柱。骨肉瘤無特異性臨床表現(xiàn)，通常表現(xiàn)為原發(fā)腫瘤部位的疼痛和腫塊。

1.疼痛：腫瘤部位的疼痛是骨肉瘤的常見癥狀，由腫瘤組織侵蝕和破壞骨皮質(zhì)，刺激骨膜神經(jīng)末梢引起。疼痛可由早期的間歇性發(fā)展為數(shù)周后的持續(xù)性，程度逐漸增強(qiáng)。下肢疼痛可出現(xiàn)避痛性跛行。

2.腫塊：隨著病情發(fā)展，局部可出現(xiàn)腫脹，患處皮溫增高，伴明顯的壓痛。腫塊增長迅速者，表面可見靜脈怒張。因骨化程度的不同，腫塊的硬度各異。腫塊的增大，可引起關(guān)節(jié)活動(dòng)受限和失用性肌肉萎縮。

3.全身狀況：部分患兒伴有全身癥狀，表現(xiàn)為發(fā)熱、體重下降、貧血，嚴(yán)重者器官功能衰竭。個(gè)別患兒腫瘤增長迅速，早期發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，致全身狀況惡化。與腫瘤相關(guān)的病理骨折可使癥狀更加明顯。

(二)實(shí)驗(yàn)室檢查

1.血常規(guī)檢查：骨肉瘤晚期患兒可有血紅蛋白和血小板減低。

2.血生化檢查：根據(jù)2018年發(fā)表的EURO-BOSS臨床試驗(yàn)的結(jié)果，30%～40%的病人初始狀態(tài)下堿性磷酸酶升高，20%～40%的病人在初始狀態(tài)下乳酸脫氫酶升高。這兩個(gè)酶升高缺乏特異性。

(三)影像學(xué)檢查

1.X線：包括病灶部位的正側(cè)位平片，特點(diǎn)是骨破壞兼有新骨形成、腫瘤多居長管狀骨的干骺端中心部，表現(xiàn)為正常骨小梁缺失而出現(xiàn)境界不清的破壞區(qū),很少會(huì)破壞骨骺板和骨骺,進(jìn)入關(guān)節(jié)腔。

在皮質(zhì)骨穿透區(qū)，可見反應(yīng)骨的Codman三角，而病損邊緣一般無反應(yīng)骨。病變的其他部位不完全礦化，有不定形的非應(yīng)力定向瘤性骨。當(dāng)新生骨與長骨縱軸呈直角時(shí)，呈“日光放射線”狀,但“日光放射線”并不是骨肉瘤的特有表現(xiàn)。

2.CT：可顯示骨皮質(zhì)破壞狀況、骨髓內(nèi)浸潤、骨內(nèi)外出現(xiàn)不規(guī)則高密度瘤骨。強(qiáng)化后可顯示腫瘤的血運(yùn)狀況、腫瘤與血管的關(guān)系、在骨與軟組織中的范圍。增強(qiáng)CT可以顯示皮質(zhì)破壞的界限以及三維的解剖情況。

肺是骨肉瘤最常見的轉(zhuǎn)移部位，也是影響患兒預(yù)后的重要因素，因此肺部CT是必需的影像學(xué)檢查。

3.MRI：MRI在顯示腫瘤的軟組織侵犯方面更具優(yōu)勢,能提示腫瘤的反應(yīng)區(qū)范圍，與鄰近肌肉、皮下脂肪、關(guān)節(jié)以及主要神經(jīng)血管束的關(guān)系。另外，MRI可較好地顯示病變遠(yuǎn)近端的髓腔情況，以及發(fā)現(xiàn)有無跳躍轉(zhuǎn)移灶。

4.B超：骨肉瘤的區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移很少見，但淋巴結(jié)也可受到骨肉瘤的侵犯，因此區(qū)域淋巴結(jié)B超檢查是必要的。

5.骨掃描：骨掃描可顯示全身其他部位骨骼的病灶，有助于診斷多中心骨肉瘤或跳躍轉(zhuǎn)移病灶，對(duì)于判斷化療效果也有指導(dǎo)意義。

6.PET/CT：檢查全身其他部位病灶情況，了解有無轉(zhuǎn)移病灶。協(xié)助診斷分期及療效評(píng)估判定。

(四)活檢

當(dāng)患兒臨床和影像學(xué)表現(xiàn)均提示為典型骨肉瘤時(shí)，常用穿刺組織活檢確診?；顧z位置應(yīng)考慮后期的保肢和重建，穿刺點(diǎn)必須位于最終手術(shù)的切口線部位，以便于最終手術(shù)時(shí)連同腫瘤組織一并切除。

(五)骨肉瘤病理

顯微鏡下骨肉瘤往往含有多形性的基質(zhì)成分，含有明顯異型性的瘤細(xì)胞，瘤細(xì)胞大小不一，可出現(xiàn)單核或多核瘤巨細(xì)胞，核深染，染色質(zhì)呈粗顆粒狀或凝塊狀，部分細(xì)胞可見粗大核仁，常見核分裂現(xiàn)象。

腫瘤性骨質(zhì)，多為骨樣組織或不規(guī)則的網(wǎng)狀骨質(zhì)，不形成板層骨，當(dāng)骨樣組織(類骨)形成的早期，瘤細(xì)胞周圍出現(xiàn)同質(zhì)性淡紅染物質(zhì)，呈飄帶狀或網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，有時(shí)與透明變性的膠原纖維難以區(qū)別，但根據(jù)其特殊結(jié)構(gòu)，周圍無明顯纖維化，而其內(nèi)見異型性瘤細(xì)胞等有助于鑒別。

有的病例明顯見到新生骨腫瘤組織，大量長入殘存的正常骨小梁之間。骨肉瘤的病理分型有多種,最常見的是經(jīng)典型骨肉瘤(見下表)。

經(jīng)典型骨肉瘤具有廣泛的免疫組化表達(dá)譜，意義有限，常表達(dá)osteocalcin，osteonectin，S100，actin，SMA，NSE，CD99，SATB2，但均缺乏特異性。部分骨肉瘤亦可表達(dá)keratin和EMA。

目前，隨著分子病理學(xué)的發(fā)展，骨肉瘤的組織標(biāo)本二代測序的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)骨肉瘤屬于肉瘤中相對(duì)腫瘤突變負(fù)荷高(TMB)的亞型，其中中位TMB水平在2～16.7突變負(fù)荷/Mb，其中TP53、Rb1內(nèi)含子突變比較常見，基因擴(kuò)增常出現(xiàn)在KIT,KDR和PDGFRA的部位，而CDK4和MDM2的擴(kuò)增往往合并在PI3KA通路的激活中。

(六)骨肉瘤分期

1.外科分期：目前臨床上使用最為廣泛的分期系統(tǒng)是Enneking提出的外科分期系統(tǒng)，此分期系統(tǒng)與腫瘤的預(yù)后有很好的相關(guān)性，后被美國骨骼肌肉系統(tǒng)腫瘤協(xié)會(huì)(MusculoskeletalTumorSociety，MSTS)及國際保肢協(xié)會(huì)采納，又稱MSTS外科分期。

此系統(tǒng)根據(jù)腫瘤的組織學(xué)級(jí)別(G，低度惡性：Ⅰ期;高度惡性：Ⅱ期)和局部累及范圍(T，A：間室內(nèi);B：間室外)對(duì)局限性惡性骨腫瘤進(jìn)行分期，腫瘤的間室狀態(tài)取決于腫瘤是否突破骨皮質(zhì)，出現(xiàn)遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移(M)的患者為Ⅲ期。

2.AJCC分期系統(tǒng)：美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)分期系統(tǒng)是目前國際上最為通用的腫瘤分期系統(tǒng)，因此臨床上更為腫瘤內(nèi)科醫(yī)生所熟悉。該系統(tǒng)按照腫瘤大小(T)、累及區(qū)域(N)和/或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(M)進(jìn)行分期(見下表)。美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)骨腫瘤分期系統(tǒng)(第八版)分期腫瘤大小淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移腫瘤分級(jí)

四、治療

目前兒童及青少年骨肉瘤的治療原則相似，該規(guī)范的治療原則和細(xì)則重點(diǎn)參考COG骨肉瘤方案、骨肉瘤臨床循證指南(中華骨與關(guān)節(jié)外科雜志2018年4月第11卷)、經(jīng)典性

骨肉瘤臨床診療老師共識(shí)(臨床腫瘤雜志2012年10月第17卷)以及四肢骨肉瘤保肢指南(中華骨科雜志2019年1月第39卷)。提供的以下治療方案各醫(yī)院根據(jù)各自情況選擇應(yīng)用，部分病人可結(jié)合所在醫(yī)院實(shí)際情況適當(dāng)改良。在應(yīng)用一些特殊治療時(shí)，建議重點(diǎn)參考上述我國的相關(guān)指南和共識(shí)。

(一)系統(tǒng)化療

1.術(shù)前化療的作用

通過術(shù)前化療敏感性及化療后腫瘤壞死率(tumor necrosisrate，TNR)來決定是否有必要更改術(shù)后的化療方案，腫瘤壞死率的分級(jí)方法有很多報(bào)道,目前認(rèn)為TNR≥90%反應(yīng)好,TNR<90%反應(yīng)差,腫瘤壞死率與病人的預(yù)后有明顯相關(guān)性。

術(shù)前化療可以消滅體內(nèi)微小轉(zhuǎn)移灶。骨肉瘤確診時(shí)，80%～90%患者存在肺內(nèi)微小轉(zhuǎn)移灶。通過術(shù)前化療，大部分原發(fā)灶內(nèi)的腫瘤細(xì)胞壞死，將極大地減少術(shù)中腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散以及播種的機(jī)會(huì)。此外，腫瘤周圍炎性水腫反應(yīng)區(qū)和腫瘤新生血管消失，瘤體縮小能獲得相對(duì)安全的外科切除緣，保留更多的肌肉，提高保肢手術(shù)的成功率。

2.化療藥物

公認(rèn)有效的化療藥物主要有大劑量甲氨蝶呤(HD-MTX)、順鉑(DDP)、阿霉素(ADM)、環(huán)磷酰胺(CTX)、異環(huán)磷酰胺(IFO)、博來霉素(BLM)、放線菌素(AMD)等。其中，HD-MTX、DDP、ADM、IFO四種藥物為一線藥物，將HD-MTX、DDP、ADM、IFO聯(lián)合，按照不同的劑量、組合及不同順序使用，能衍變成不同的化療方案。將此四種藥物聯(lián)合使用能極大地提高保肢率以及5年生存率，并降低耐藥性。

3.初始化療前準(zhǔn)備

(1)病史需包括：過去健康狀況、家族中腫瘤性疾病史及有無病理性骨折等。

(2)專科體檢：如皮膚、黏膜、骨骼、肝、脾、淋巴結(jié)大小，病灶范圍大小，關(guān)節(jié)活動(dòng)度，患肢周徑,皮溫等。

(3)實(shí)驗(yàn)室檢查：診斷時(shí)的血常規(guī)，包括白細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)，血紅蛋白，骨髓檢查，血液生化檢查：肝功能(谷丙轉(zhuǎn)氨酶、直接膽紅素)及輸血前檢查：乙肝、丙肝抗體、梅毒、艾滋病毒檢查;腎功能(尿素氮、肌酐、尿酸);電解質(zhì);乳酸脫氫酶;堿性磷酸酶;凝血功能;ESR;心臟功能檢查：ECG、UCG、心肌酶測定等;聽力;PPD。

(4)影像學(xué)檢查：瘤灶部位X正側(cè)位片、CT、MRI,胸CT,PET/CT,腹部B超、瘤灶部位B超及瘤灶部位區(qū)域淋巴結(jié)B超檢查,頭顱MRI等。

(5)其他：對(duì)患兒進(jìn)行營養(yǎng)狀態(tài)及體能狀態(tài)評(píng)估，積極改善機(jī)體狀況。化療前行PICC置管或植入輸液港。積極清除感染和潛伏感染灶如齲齒等。病情解釋及心理疏導(dǎo)。

(二)化療方案(流程圖見附圖1)

1.誘導(dǎo)化療-MAP治療(1～2療程)：ANC≥0.75×10⁹/L,血小板≥75×10⁹/L，開始化療。具體如下表：

(1)誘導(dǎo)化療包括2療程MAP，共持續(xù)10周。如果11周時(shí)無法手術(shù)，病人可繼續(xù)接受2輪HD-MTX(手術(shù)前最多6輪MTX)。另外，如果病人發(fā)展為嚴(yán)重黏膜炎或轉(zhuǎn)氨酶升高無

法繼續(xù)MTX治療，則病人手術(shù)前可以只接受2療程HD-MTX(而非4療程)。

(2)原發(fā)、轉(zhuǎn)移灶評(píng)估：2療程MAP后，術(shù)前化療療效評(píng)估包括以下幾點(diǎn)：

①癥狀與體征肢體疼痛有無改善、皮溫(與健側(cè)對(duì)比)、肢體腫脹及淺靜脈怒張(與化療前比較)、關(guān)節(jié)活動(dòng)度(與化療前比較)、患肢周徑變化。

②實(shí)驗(yàn)室檢查堿性磷酸酶、乳酸脫氫酶的變化趨勢。

③影像學(xué)X線、B超、CT、MRI等。

④腫瘤壞死率的評(píng)估。手術(shù)前對(duì)前三者進(jìn)行評(píng)估，出現(xiàn)三者不一致的情況，需要具體分析判斷。腫瘤壞死率的評(píng)估只能在術(shù)后進(jìn)行，目前可作為術(shù)前化療療效評(píng)估的金標(biāo)準(zhǔn)。

2.誘導(dǎo)治療后方案選擇：手術(shù)后滿足如下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)入繼續(xù)化療治療流程：

(1)原發(fā)腫瘤的組織學(xué)反應(yīng)評(píng)估必須在手術(shù)后35天內(nèi)完成;

(2)手術(shù)前給予2療程順鉑+阿霉素;至少2療程，最多6療程MTX治療;

(3)沒有局部腫瘤進(jìn)展，沒有新發(fā)轉(zhuǎn)移灶或以前轉(zhuǎn)移灶的進(jìn)展;

(4)所有瘤灶(原發(fā)、轉(zhuǎn)移)都在誘導(dǎo)化療后可切除或預(yù)計(jì)可切除;

(5)誘導(dǎo)治療后組織學(xué)反應(yīng)良好類型(Good responders，<10%viabletumor)病人，將繼續(xù)接受MAP治療(總29周);

(6)誘導(dǎo)治療后組織學(xué)反應(yīng)不良類型(Poor responders，≥10%viabletumor)病人，將繼續(xù)接受MAP和IFO+VP16治療(總40周)。

(7)組織學(xué)反應(yīng)判斷不明確，或無法得到，或未得到充足化療治療病人，建議手術(shù)后繼續(xù)給予MAP化療。手術(shù)前出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展病人，建議手術(shù)后給予MAPIE化療。如果病人無法完成手術(shù)完全切除，則建議接受放療，和/或其他實(shí)驗(yàn)性治療。

3.組織學(xué)反應(yīng)良好類型(goodresponders)化療：MAP方案治療組：MAP→MAP→MA→MA。

(1)MAP治療(3～4療程)：ANC≥0.75×10⁹/L,血小板≥75×10⁹/L

(2)MA治療(5～6療程)：ANC≥0.75×10⁹/L,血小板≥75×10⁹/L

4.組織學(xué)反應(yīng)不良類型(poorresponders)化療：MAPIE方案治療組:順序?yàn)?ldquo;MAP→MIE→MAi→MIE→“MAP”→MIE→MMAi

(1)“MAP”治療(3和7療程)：ANC≥0.75×10⁹/L,血小板≥75×10⁹/L

注：MAP方案MTX為每周1次，共2次，“MAP”方案MTX為每周1次，共1次。

(2)MIE(4、6、8療程)：ANC≥0.75×10⁹/L,血小板≥75×10⁹/L

(3)MAi(5療程)：ANC≥0.75×10⁹/L,血小板≥75×10⁹/L

(4)MMAi(9療程)：ANC≥0.75×10⁹/L,血小板≥75× 10⁹/L

(三)手術(shù)治療

1.手術(shù)治療原則

手術(shù)切除是骨肉瘤的主要治療手段，分為保肢手術(shù)和截肢手術(shù)，現(xiàn)在90%以上的肢體骨肉瘤患者可成功保肢。在保肢后患者的生存率并未下降，局部復(fù)發(fā)率為5%～10%，與截肢治療的生存率，局部復(fù)發(fā)率相同。

骨肉瘤廣泛性切除術(shù)為在腫瘤周圍正常肌肉和軟組織內(nèi)切除，截骨面在MRI確定的髓腔內(nèi)腫瘤侵犯范圍以上3cm～5cm，腫瘤切除各外科邊界均為陰性。

2.保肢手術(shù)的適應(yīng)癥

(1)四肢和部分中軸骨的腫瘤，軟組織內(nèi)的侵犯中等程度。

(2)主要神經(jīng)血管束未被侵犯，腫瘤能獲得最佳邊界切除。

(3)無轉(zhuǎn)移病灶或轉(zhuǎn)移灶可以治愈。

(4)病人一般情況良好，無感染征象，能積極配合治療。

3.保肢手術(shù)的禁忌癥

瘤體巨大、分化極差、軟組織條件不好的復(fù)發(fā)瘤，或者腫瘤周圍的主要神經(jīng)血管受到腫瘤的侵犯，以截肢為宜。

4.保肢手術(shù)的重建方法

保肢手術(shù)的重建方法包括瘤骨骨殼滅活再植術(shù)、異體骨半關(guān)節(jié)移植術(shù)、人工假體置換術(shù)(最常用)和關(guān)節(jié)融合術(shù)等。

5.保肢術(shù)后肢體功能評(píng)價(jià)

參照1993年美國骨腫瘤學(xué)會(huì)評(píng)分系統(tǒng)(MSTS評(píng)分)。該功能評(píng)分系統(tǒng)是基于分析疼痛、功能活動(dòng)及心理接受程度等全身因素及分析上肢(手的位置，手部活動(dòng)及抬舉能力)或下肢(是否需要外部支持，行走能力和步態(tài))的局部因素而建立的。

(四)放射治療

如果外科無法完全切除腫瘤可以考慮放療。放療建議針對(duì)無法手術(shù)切除部位，或無法預(yù)留充足邊緣的部位。放療在化療結(jié)束時(shí)進(jìn)行。若放化療同時(shí)進(jìn)行，需密切關(guān)注相關(guān)毒副作用。若脊髓在放療視野中時(shí)，放療期間HD-MTX應(yīng)避免使用。

中軸腫瘤放療時(shí)，應(yīng)避免使用阿霉素，因?yàn)闀?huì)增加腸道毒性以及皮膚毒性。在放療視野中涉及到膀胱時(shí)，應(yīng)避免使用異環(huán)磷酰胺。手術(shù)后邊緣有鏡下殘留病人應(yīng)接受總計(jì)60Gy劑量放療，而對(duì)于有肉眼殘留腫瘤組織病人，應(yīng)接受66Gy放療，未能手術(shù)病人應(yīng)盡量給予70Gy放療。在有條件情況下，采用質(zhì)子放療能減少對(duì)靶區(qū)周圍正常組織或器官的損傷。

(五)分子靶向藥物治療

近年來對(duì)于骨肉瘤的新型分子靶向藥物也有了一定度的發(fā)展，集中在多靶點(diǎn)抗血管生成小分子靶向藥物。索拉非尼是首個(gè)應(yīng)用在骨肉瘤中的此類靶向小分子靶向藥物，索拉非尼是口服的多激酶抑制藥，是一種多靶點(diǎn)藥物，索拉非尼具有雙重抗腫瘤效應(yīng)，一方面，它可以通過抑制RAF/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路，直接抑制腫瘤生長;

另一方面，它又可通過抑制VEGFR和PDGFR而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤細(xì)胞的生長。2018年骨肉瘤第一個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)驗(yàn)證了瑞戈非尼(regorafenib)在骨肉瘤中的療效，另外，在全世界范圍內(nèi)各種抗血管生成靶向藥物在骨肉瘤的II期臨床研究證實(shí)，卡鉑替尼(cabozantinib),帕唑帕尼(pazopanib)，阿帕替尼(apatinib)均有助于延長進(jìn)展期化療耐藥后骨肉瘤病人的疾病無進(jìn)展生存期。

五、藥物毒性及輔助治療

(一)心臟毒性

主要指蒽環(huán)類藥物的心臟毒性，包括急性心肌損傷和慢性心功能損害。前者為短暫而可逆的心肌局部缺血，可表現(xiàn)為心慌、氣短、胸悶、心前區(qū)不適等;后者為不可逆的充血性心力衰竭，與藥物累積劑量相關(guān)。

一旦心功能檢測提示心臟射血分?jǐn)?shù)<55%或軸縮短分?jǐn)?shù)<28%，若能證明左心功能異常和細(xì)菌感染有關(guān)，可以繼續(xù)使用蒽環(huán)類藥物，否則應(yīng)該暫停，直到射血分?jǐn)?shù)≥55%或軸縮短分?jǐn)?shù)≥28%。根據(jù)蒽環(huán)類藥物使用劑量或心肌損傷程度選擇右丙亞胺(Zinecard)，左旋肉堿、能量合劑等藥物。

(二)肝臟毒性

治療過程中根據(jù)臨床情況檢查肝功能，不宜過度頻繁。每個(gè)療程前一般需要檢查肝功能以確定是否可以按時(shí)化療。轉(zhuǎn)氨酶升高：HD-MTX前轉(zhuǎn)氨酶升高5倍或以上者需要延遲給藥;其它療程單純ALT、AST升高不超過正常高限的10倍者化療可不作任何調(diào)整;ALT、AST達(dá)正常高限10倍或以上時(shí)可延緩化療，一周后仍有異常者可以在嚴(yán)密觀察下化療。

(三)腎臟毒性

1.阿霉素/順鉑：血肌酐高于正常或GFR<70mL/(min·1.73m²)，延遲化療1周復(fù)查，若腎功能仍無改善，則取消順鉑化療，只給予阿霉素。當(dāng)GFR>70mL/(min·1.73m²)時(shí)，重新開始順鉑化療。

2.HD-MTX：腎毒性藥物(如阿昔洛韋)可導(dǎo)致血清肌酐正常GFR降低的亞臨床性腎功能異常，如有可能這類藥物應(yīng)該延遲到HD-MTX后20小時(shí)以后或MTX已經(jīng)充分排泄后給予。如果肌酐值提示腎功能異常，MTX用量需要調(diào)整。(詳見附表2)

(四)聽力毒性

鉑類藥物可引起聽力損傷，故每次用藥前應(yīng)常規(guī)監(jiān)測聽力。若出現(xiàn)聽力下降，需首先除外感染、耵聹堵塞等導(dǎo)致的聽力下降，及時(shí)對(duì)癥治療。若確認(rèn)無其他原因所致聽力受損，鉑類藥物應(yīng)適當(dāng)減量，甚至?xí)簳r(shí)停用。待聽力恢復(fù)，再考慮使用。

(五)復(fù)方新諾明(SMZco)預(yù)防卡氏肺囊蟲感染建議長期服用SMZco預(yù)防卡氏肺囊蟲感染，25mg/(kg·天)，分兩次，最大劑量每次0.5g，bid，每周3天。直至化療結(jié)束后3月。HD-MTX用前24小時(shí)到用MTX后至少72小時(shí)停用復(fù)方磺胺異噁唑。

(六)血液副作用

1.貧血：一般可以通過輸注紅細(xì)胞緩解貧血，血紅蛋白60g/L以下必須輸注。

2.血小板減少：血小板計(jì)數(shù)小于20×10⁹/L時(shí)應(yīng)輸注血小板，伴有明顯出血癥狀或感染表現(xiàn)時(shí)輸注指征可適當(dāng)放寬。

3.中性粒細(xì)胞缺乏：對(duì)預(yù)期會(huì)出現(xiàn)較長時(shí)間粒細(xì)胞缺乏者可以使用粒細(xì)胞集落刺激因子。以上化療藥物毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(詳見附表3)

六、療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和隨訪

(一)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(詳見附表4)

治療中首次評(píng)價(jià)為CR、PR和PD的患兒，間隔6-8周再評(píng)價(jià)以確認(rèn)。治療結(jié)束后針對(duì)總體的治療效果再次評(píng)價(jià)和確認(rèn)。

(二)隨訪

化療結(jié)束兩年內(nèi)，每3月復(fù)查一次;化療結(jié)束三年到五年，每6個(gè)月復(fù)查一次;化療結(jié)束五年后，每12個(gè)月復(fù)查一次。隨訪內(nèi)容包括病史、體格檢查、原發(fā)部位X線片、原發(fā)部位B超、胸部CT、原發(fā)部位CT、全身骨掃描等。

對(duì)于肺轉(zhuǎn)移患者，在治療期間每月行肺CT檢查，對(duì)于緩解期患者每2月肺CT檢查。其他檢查還包括治療可能導(dǎo)致心、腎、聽力、關(guān)節(jié)損害和其他晚期副作用如繼發(fā)的惡性腫瘤等的檢查。

七、轉(zhuǎn)診條件

(一)適用對(duì)象

1.存在以下可疑骨肉瘤的初診患兒：持續(xù)骨痛而用其它原因無法解釋，伴或不伴發(fā)熱，體重減輕，四肢、臀部、軀干等部位發(fā)現(xiàn)軟組織包塊，伴或不伴疼痛及壓迫癥狀，發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)破壞等;

2.病理確診的骨肉瘤。

(二)轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)

1.Ⅰ級(jí)轉(zhuǎn)診：癥狀及影像學(xué)懷疑骨肉瘤，如具有以下條件之一，則建議由縣級(jí)醫(yī)院轉(zhuǎn)至上級(jí)醫(yī)院或骨腫瘤?？漆t(yī)院：

(1)醫(yī)院不具備進(jìn)行B超、核磁、CT等影像檢查條件者;

(2)初步檢查高度懷疑此類診斷，但醫(yī)院不具備進(jìn)行腫物穿刺、手術(shù)活檢條件者;

(3)醫(yī)院不具備病理診斷條件者;

(4)醫(yī)院無兒童腫瘤或骨腫瘤治療經(jīng)驗(yàn)者。

2.Ⅱ級(jí)轉(zhuǎn)診：符合以下條件之一者建議轉(zhuǎn)診至具有兒童腫瘤專科的省或有條件的地市級(jí)醫(yī)院：

(1)經(jīng)就診醫(yī)院完成影像檢查、活檢等進(jìn)一步檢查仍無法明確診斷者(如當(dāng)?shù)囟嗉裔t(yī)院病理會(huì)診不一致或當(dāng)?shù)夭±砜茻o法確定診斷);

(2)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院無法完成腫瘤切除復(fù)雜手術(shù)者;

(3)出現(xiàn)腫瘤或治療相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥，而當(dāng)?shù)蒯t(yī)院相關(guān)治療經(jīng)驗(yàn)者。

3.如具有以下條件之一，則建議由省、市級(jí)醫(yī)院轉(zhuǎn)診至具有兒童腫瘤診療條件的當(dāng)?shù)蒯t(yī)院或當(dāng)?shù)毓悄[瘤專科醫(yī)院：

(1)已在省市級(jí)醫(yī)院明確診斷、分期、分組，及制定出治療方案患者，但是，因無兒童患者化療或手術(shù)或放療等條件，不能實(shí)施后續(xù)治療，可轉(zhuǎn)診至具有兒童腫瘤診療條件的當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)完成后續(xù)治療、評(píng)估、隨訪。

(2)已在省市級(jí)醫(yī)院完成復(fù)雜腫瘤切除手術(shù)、放療、嚴(yán)重并發(fā)癥得到控制，但是，因無兒童患者化療條件，不能實(shí)施后續(xù)治療，可轉(zhuǎn)診至具有兒童腫瘤診療條件的當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)完成后續(xù)治療、評(píng)估、隨訪。

(三)不納入轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)

1.已明確診斷，且符合轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)，但已參加骨肉瘤相關(guān)臨床研究者;

2.患兒符合轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)，但已因腫瘤進(jìn)展、復(fù)發(fā)、腫瘤和/或治療相關(guān)并發(fā)癥等原因出現(xiàn)生命體征不穩(wěn)定，長途轉(zhuǎn)運(yùn)存在生命危險(xiǎn)者;

3.就診的醫(yī)院不具備影像檢查、病理診斷、MTX濃度檢測、手術(shù)、化療或放療等技術(shù)條件，但同級(jí)其它醫(yī)院可進(jìn)行者;

4.經(jīng)轉(zhuǎn)診的雙方醫(yī)院評(píng)估，無法接受轉(zhuǎn)診患兒進(jìn)一步診療者。